Estudo de Dose Ascendente Única de JK07 em Indivíduos com ICFEP

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico estável de IC Classe II ou III da New Yok Heart Association (NYHA), evidente pelo menos 6 meses antes da inscrição, conforme confirmado pelo histórico médico.

2. Evidência objetiva prévia documentada de insuficiência cardíaca, conforme mostrado por 1 ou mais dos seguintes critérios:

   1. Hospitalização prévia por insuficiência cardíaca com evidência radiográfica documentada de congestão pulmonar.
   2. Pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (VE) elevada ou pressão capilar pulmonar em repouso (≥15 mm Hg) ou com exercício (≥25 mm Hg).
   3. Nível elevado de NT-proBNP (>400 pg/mL) ou peptídeo natriurético cerebral (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Evidência ecocardiográfica de relação E/e' mediana ≥ 15 ou Volume Atrial Esquerdo (VEE) >58 mL em pacientes do sexo masculino ou >52 mL em pacientes do sexo feminino.
3. Janelas acústicas adequadas no ETT em repouso de triagem
4. Anormalidade estrutural documentada consistente com ICFEP confirmada na visita de triagem por avaliação ecocardiográfica claramente interpretável.

5. Atende a 1 ou mais dos seguintes critérios na medição de triagem inicial:

   1. A hs-cTnI > percentil 99
   2. NT-proBNP >300 pg/mL (se não estiver em fibrilação atrial ou flutter atrial) ou >600 pg/mL (se estiver em fibrilação atrial ou flutter atrial), ou se o participante rastreado for descendente de africanos ou tiver um índice de massa corporal ≥30,0 kg/m2, triagem de NT-proBNP >240 pg/mL (se não estiver em fibrilação atrial ou flutter atrial) ou >480 pg/mL (se estiver em fibrilação atrial ou flutter atrial).
6. Índice de massa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 e ≤45 kg/m2
7. Rastreamento de hemoglobina ≥9,0 g/dL, plaquetas ≥100x109/mL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mL.
8. Indivíduos masculinos biológicos sexualmente maduros devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceito durante todo o estudo e estar dispostos e aptos a continuar contraceptivos até o final do estudo (ponto de tempo de 6 meses).
9. As mulheres biológicas com potencial para engravidar devem apresentar um teste de gravidez de sangue negativo, não devem estar amamentando e devem concordar em empregar medidas adequadas de controle de natalidade durante o estudo e estar dispostas e aptas a continuar a contracepção até o final do estudo (6 ponto de tempo de -mês).
10. O sujeito é capaz de dar consentimento informado assinado.
11. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

Relacionado a problemas cardíacos

1. Participar de qualquer outro estudo e ter recebido qualquer outro medicamento experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, ou qualquer outro dispositivo experimental implantado dentro de 30 dias antes da triagem, ou estiver participando de um estudo não medicamentoso que, na opinião do investigador, interferiria na adesão ao estudo ou nas avaliações dos resultados.
2. Qualquer participação anterior em um estudo que investigou a via NRG-1 (por exemplo, Neucardin, cimaglermin).
3. Tem um diagnóstico prévio de cardiomiopatia hipertrófica ou um conhecido distúrbio infiltrativo ou de armazenamento que causa ICFEP e/ou hipertrofia cardíaca, como amiloidose, doença de Fabry ou síndrome de Noonan com hipertrofia VE ou resultado positivo de imunofixação sérica.
4. Tem história de síncope nos últimos 6 meses ou taquicardia ventricular sustentada com exercício nos últimos 6 meses.
5. Tem fibrilação atrial persistente ou permanente e não está anticoagulado terapeuticamente por pelo menos 4 semanas antes da consulta de triagem inicial ou não está com a frequência controlada adequadamente dentro de 6 meses antes do consentimento informado, de acordo com o critério do investigador.
6. Tem estenose valvular aórtica moderada ou grave conhecida, estenose mitral hemodinamicamente significativa ou regurgitação mitral ou tricúspide grave mediante consentimento informado.
7. Tem doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou outra doença pulmonar grave, necessitando de oxigênio domiciliar, nebulização crônica, terapia crônica com esteroides orais ou hospitalizado por descompensação pulmonar dentro de 12 meses após o consentimento informado.
8. Diagnosticado com síndrome coronariana aguda clinicamente documentada dentro de 3 meses após a triagem ou um infarto agudo do miocárdio documentado clinicamente dentro de 6 meses após a triagem.
9. Cirurgia cardíaca, revascularização da artéria coronária, intervenção coronária percutânea ou valvoplastia nos 3 meses anteriores à triagem.
10. Qualquer indivíduo que tenha recebido uma indicação para revascularização coronária dentro de 3 meses antes da triagem.

11. Qualquer um dos seguintes confirmados por determinações duplicadas sentadas em pelo menos 3 leituras consecutivas (na clínica/consultório) após consentimento informado e antes da randomização:

    1. Pressão arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg
    2. PAS sustentada
    3. Frequência cardíaca (FC) em repouso sustentada 110 bpm se FA crônica na triagem (visita 1) ou antes da randomização por > 15 minutos em dois episódios separados por uma hora de observação
12. Acidente vascular cerebral ou hospitalizações por causas cardiovasculares (CV) que não sejam procedimentos percutâneos de rotina (como troca de dispositivo, bateria, gerador ou inserção/substituição de eletrodo de marca-passo), incluindo IC, dor torácica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou arritmias nos 3 meses anteriores à triagem.
13. Estenose carotídea sintomática ou ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 60 dias antes do consentimento informado.
14. Tem um histórico de parada cardíaca súbita ressuscitada ou um histórico conhecido de descarga apropriada de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) para arritmia ventricular com risco de vida. (Observação: histórico de estimulação antitaquicardia (ATP) é permitido.)
15. Os indivíduos na triagem têm uma anormalidade de ECG de 12 derivações anormal ou clinicamente significativa que, na opinião do investigador, afetaria a eficácia ou a avaliação de segurança ou colocaria o indivíduo em risco.

16. História ou evidência de arritmias clinicamente significativas não controladas por terapia medicamentosa ou uso de um desfibrilador implantável, síndrome do QT longo ou evidência de prolongamento do QT com QTcF >450 ms para homens ou QTcF >470 ms para mulheres durante a triagem e/ou antes da randomização.

    Comorbidade não cardíaca

17. Disfunção renal clinicamente significativa medida pela taxa de filtração glomerular estimada de
18. Disfunção hepática clinicamente significativa medida por: alanina aminotransferase (ALT) >2,0 × o limite superior do normal (LSN), fosfatase alcalina > 2,0 × LSN, aspartato aminotransferase (AST) >2,0 × LSN ou gama glutamil transferase (GGT) > 2,0 × LSN ou bilirrubina sérica ≥ 1,5 × LSN na triagem, ou uma alteração clinicamente significativa na função hepática entre a triagem e a linha de base.
19. Indivíduos com alteração do painel de coagulação (international normalized ratio [INR]) e/ou tempo de protrombina (PT) ≥1,5 × o LSN; tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≥1,5 × LSN, ou albumina sérica ≤3 gm/dL. Para indivíduos em uso de varfarina ou outros anticoagulantes, será permitido um INR (ou PT) considerado pelo Investigador Principal como terapeuticamente adequado.
20. Qualquer indivíduo que, a critério do investigador, tenha hematúria ou proteinúria significativa na triagem.
21. Tratamento concomitante com drogas antiarrítmicas Classe Ia ou III se a dosagem tiver sido ajustada dentro de 2 meses antes do consentimento informado.
22. Triagem positiva para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos do vírus da hepatite C.
23. História conhecida ou abuso ativo de álcool (não mais de 14 unidades/semana para homens ou 7 unidades/semana para mulheres) ou uso de drogas ilícitas no período de 1 ano antes da randomização (excluindo uso recreativo de maconha ou produtos à base de canabidiol [CBD] ).
24. Outra condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do Investigador, impediria a obtenção de consentimento/assentimento voluntário ou confundiria os objetivos secundários do estudo.
25. Uma história de malignidade patologicamente confirmada de qualquer tipo ou qualquer condição pré-maligna patologicamente confirmada (por exemplo, carcinoma ductal in situ, pólipo colônico com diagnóstico pré-maligno ou atipia cervical). Todos os indivíduos devem passar por triagem de câncer após a inscrição no estudo de acordo com as Diretrizes da American Cancer Society (consulte o Apêndice 1).
26. Grávida ou lactante na triagem.
27. Indivíduos com doença clinicamente significativa ou mal controlada, incluindo, entre outros, doença endócrina (incluindo diabetes e tireoide), pulmonar (requer oxigênio domiciliar, inalantes, esteroides >10 mg de prednisona equivalente ou 2x reposição fisiológica de esteroides basal, hipertensão pulmonar primária, história de embolia pulmonar), doenças neurológicas ou psiquiátricas (mesmo leves), gastrointestinais, hematológicas, urológicas, imunológicas, oftalmológicas ou ortopédicas, conforme determinado pelo investigador.
28. Qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 1 mês antes da triagem ou procedimento cirúrgico planejado durante o período do estudo.
29. Indivíduos que não são fumantes ou fumantes leves (não mais do que 5 cigarros por dia) e que não podem se abster de fumar de 2 semanas antes da administração de IP até o final do estudo.
30. Indivíduos com deficiência ortopédica que proibiriam uma avaliação confiável ou adequada do 6MWT.