Enkeltstigende dosestudie av JK07 hos personer med HFpEF

Inklusjonskriterier:

1. Stabil New Yok Heart Association (NYHA) klasse II eller III HF-diagnose, tydelig minst 6 måneder før innmelding som bekreftet av medisinsk historie.

2. Dokumenterte tidligere objektive bevis på hjertesvikt som vist av 1 eller flere av følgende kriterier:

   1. Tidligere sykehusinnleggelse for hjertesvikt med dokumentert røntgenbevis på lungetetthet.
   2. Forhøyet venstre ventrikkel (LV) endediastolisk trykk eller pulmonært kapillærkiletrykk i hvile (≥15 mm Hg) eller ved trening (≥25 mm Hg).
   3. Forhøyet nivå av NT-proBNP (>400 pg/mL) eller hjernenatriuretisk peptid (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Ekkokardiografisk bevis på medialt E/e'-forhold ≥ 15 eller venstre atrievolum (LAV) >58 mL hos mannlige pasienter eller >52 mL hos kvinnelige pasienter.
3. Tilstrekkelig akustiske vinduer på skjerming hvilende TTE
4. Dokumentert strukturell abnormitet i samsvar med HFpEF bekreftet ved screeningbesøket ved tydelig tolkbar ekkokardiografivurdering.

5. Oppfyller ett eller flere av følgende kriterier ved den første screeningsmålingen:

   1. En hs-cTnI >99. persentil
   2. NT-proBNP >300 pg/ml (hvis ikke ved atrieflimmer eller atrieflutter) eller >600 pg/ml (hvis ved atrieflimmer eller atrieflutter), eller hvis den screenede deltakeren enten er av afrikansk avstamning eller har en kroppsmasseindeks ≥30,0 kg/m2, en screening NT-proBNP >240 pg/mL (hvis ikke ved atrieflimmer eller atrieflutter) eller >480 pg/mL (hvis ved atrieflimmer eller atrieflimmer).
6. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥18 kg/m2 og ≤45 kg/m2
7. Screening av hemoglobin ≥9,0 g/dL, blodplater ≥100x109/mL, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mL.
8. Seksuelt modne biologiske mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en medisinsk akseptert prevensjonsmetode gjennom hele studien og være villige og i stand til å fortsette prevensjon til slutten av studien (6 måneders tidspunkt).
9. Biologiske kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest i blodet, må ikke være ammende, og må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak under studiens varighet og være villige og i stand til å fortsette prevensjon til slutten av studien (6 -måneders tidspunkt).
10. Subjektet er i stand til å gi signert informert samtykke.
11. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Hjerterelatert

1. Deltar i en hvilken som helst annen studie og har mottatt andre undersøkelseslegemidler innen 30 dager før screening eller 5-halveringstider, avhengig av hva som er lengst, eller andre undersøkelsesimplanterte enheter innen 30 dager før screening, eller deltar i en ikke-medisinsk studie som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre studiesamsvar eller resultatvurderinger.
2. Enhver tidligere deltakelse i en studie som har undersøkt NRG-1-veien (f.eks. Neucardin, cimaglermin).
3. Har en tidligere diagnose av hypertrofisk kardiomyopati eller en kjent infiltrativ eller lagringsforstyrrelse som forårsaker HFpEF og/eller hjertehypertrofi, slik som amyloidose, Fabrys sykdom eller Noonans syndrom med LV-hypertrofi eller et positivt serumimmunfikseringsresultat.
4. Har en historie med synkope i løpet av de siste 6 månedene eller vedvarende ventrikkeltakykardi med trening i løpet av de siste 6 månedene.
5. Har vedvarende eller permanent atrieflimmer og er ikke terapeutisk antikoagulert i minst de 4 ukene før det første screeningbesøket eller er ikke tilstrekkelig ratekontrollert innen 6 måneder før informert samtykke i henhold til utrederens skjønn.
6. Har kjent moderat eller alvorlig aortaklaffstenose, hemodynamisk signifikant mitralstenose eller alvorlig mitral- eller trikuspidalregurgitasjon ved informert samtykke.
7. Har alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, eller annen alvorlig lungesykdom, som krever hjemmeoksygen, kronisk forstøverbehandling, kronisk oral steroidbehandling eller innlagt på sykehus for lungedekompensasjon innen 12 måneder etter informert samtykke.
8. Diagnostisert med medisinsk dokumentert akutt koronarsyndrom innen 3 måneder etter screening eller medisinsk dokumentert akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening.
9. Hjertekirurgi, koronar arterie revaskularisering, perkutan koronar intervensjon eller valvuloplastikk innen 3 måneder før screening.
10. Enhver forsøksperson som har mottatt indikasjon for koronar revaskularisering innen 3 måneder før screening.

11. Enhver av følgende bekreftet av duplikatbestemmelser i sittende på minst 3 påfølgende avlesninger (på klinikk/kontor) etter informert samtykke og før randomisering:

    1. Systolisk blodtrykk (SBP) ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) >100 mmHg
    2. Vedvarende SBP
    3. Vedvarende hvilepuls (HR) 110 bpm hvis kronisk AF ved screening (besøk 1) eller før randomisering i >15 minutter i to episoder atskilt med én times observasjon
12. Cerebrovaskulær ulykke eller sykehusinnleggelser for kardiovaskulære (CV) årsaker annet enn rutinemessige perkutane prosedyrer (som enhet, batteri, generatorskift eller innsetting/erstatning av pacemakerledning), inkludert HF, brystsmerter, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep eller arytmier innen 3 måneder før til screening.
13. Symptomatisk carotisstenose eller forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag innen 60 dager før informert samtykke.
14. Har en historie med gjenopplivet plutselig hjertestans eller en kjent historie med passende implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) utladning for livstruende ventrikkelarytmi. (Merk: historie med anti-takykardi pacing (ATP) er tillatt.)
15. Forsøkspersoner ved screening har en unormal eller klinisk signifikant 12-avlednings EKG-avvik, som etter etterforskerens oppfatning vil påvirke effekt- eller sikkerhetsevaluering eller sette forsøkspersonen i fare.

16. Anamnese eller bevis på klinisk signifikante arytmier ukontrollert av medikamentell behandling eller bruk av en implanterbar defibrillator, langt QT-syndrom eller bevis på QT-forlengelse med QTcF >450 ms for menn eller QTcF >470 ms for kvinner under screening og/eller før randomisering.

    Ikke-hjerte-komorbiditet

17. Klinisk signifikant nyredysfunksjon målt ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet på
18. Klinisk signifikant leverdysfunksjon målt ved: alaninaminotransferase (ALT) >2,0 × øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase > 2,0 × ULN, aspartataminotransferase (AST) >2,0 × ULN, eller gammaglutamyltransferase (GGT) > 2,0 × ULN eller serumbilirubin ≥ 1,5 × ULN ved screening, eller en klinisk signifikant endring i leverfunksjon mellom screening og baseline.
19. Personer med endring av koagulasjonspanelet (internasjonalt normalisert forhold [INR]) og/eller protrombintid (PT) ≥1,5 × ULN; aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≥1,5 × ULN, eller serumalbumin ≤3 gm/dL. For forsøkspersoner på warfarin eller andre antikoagulantia, vil en INR (eller PT) som vurderes av hovedetterforskeren som terapeutisk hensiktsmessig være tillatt.
20. Enhver forsøksperson som etter etterforskerens vurdering har en betydelig hematuri eller proteinuri ved screening.
21. Samtidig behandling med klasse Ia eller III antiarytmika dersom dosen er justert innen 2 måneder før informert samtykke.
22. Positiv screening for antistoffer mot humant immunsviktvirus, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-virusantistoffer.
23. Kjent historie med eller aktivt alkoholmisbruk (ikke mer enn 14 enheter/uke for menn eller 7 enheter/uke for kvinner) eller bruk av ulovlige stoffer innen 1 år før randomisering (unntatt rekreasjonsbruk av marihuana eller cannabidiol [CBD]-baserte produkter ).
24. Andre medisinske eller psykiatriske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke innhenting av frivillig samtykke/samtykke eller ville forvirre de sekundære målene for studiet.
25. En historie med patologisk bekreftet malignitet av enhver type eller enhver patologisk bekreftet pre-malign tilstand (f.eks. duktalt karsinom in situ, tykktarmspolypp med premalign diagnose eller cervikal atypi). Alle forsøkspersoner skal gjennomgå kreftscreening etter studieregistrering i henhold til American Cancer Society Guidelines (se vedlegg 1).
26. Gravid eller ammende ved screening.
27. Personer med klinisk signifikant eller dårlig kontrollert sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, endokrin (inkludert diabetes og skjoldbruskkjertel) sykdom, lungesykdom (krever hjemmeoksygen, inhalanter, steroider >10 mg prednisonekvivalent eller 2x baseline fysiologisk steroiderstatning, primær pulmonal hypertensjon, anamnese av lungeemboli), nevrologiske eller psykiatriske (selv milde), GI, hematologiske, urologiske, immunologiske, oftalmiske eller ortopediske sykdommer som bestemt av etterforskeren.
28. Enhver større kirurgisk prosedyre innen 1 måned før screening eller planlagt kirurgisk prosedyre i løpet av studieperioden.
29. Forsøkspersoner som ikke er ikke-røykere eller lettrøykere (ikke mer enn 5 sigaretter per dag) og som ikke kan avstå fra røyking fra 2 uker før administrering av IP til slutten av studien.
30. Personer med ortopedisk svekkelse som ville forby troverdig eller adekvat vurdering av 6MWT.