Исследование однократной возрастающей дозы JK07 у субъектов с HFpEF

Критерии включения:

1. Стабильный диагноз сердечной недостаточности класса II или III по классификации New Yok Heart Association (NYHA), выявленный не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, подтвержденный анамнезом.

2. Документированные предшествующие объективные признаки сердечной недостаточности, подтвержденные одним или несколькими из следующих критериев:

   1. Предыдущая госпитализация по поводу сердечной недостаточности с подтвержденными рентгенологическими признаками застоя в легких.
   2. Повышенное конечно-диастолическое давление в левом желудочке (ЛЖ) или давление заклинивания легочных капилляров в покое (≥15 мм рт.ст.) или при физической нагрузке (≥25 мм рт.ст.).
   3. Повышенный уровень NT-proBNP (>400 пг/мл) или мозгового натрийуретического пептида (BNP) (>200 пг/мл).
   4. Эхокардиографические признаки медиального отношения E/e' ≥ 15 или объема левого предсердия (LAV) > 58 мл у пациентов мужского пола или > 52 мл у пациентов женского пола.
3. Адекватные акустические окна на экранировании покоящегося ТТЭ
4. Документированная структурная аномалия, соответствующая HFpEF, подтвержденная во время скринингового визита четко интерпретируемой оценкой эхокардиографии.

5. Соответствует 1 или нескольким из следующих критериев при начальном скрининговом измерении:

   1. hs-cTnI> 99-го процентиля
   2. NT-proBNP >300 пг/мл (если нет мерцательной аритмии или трепетания предсердий) или >600 пг/мл (если есть мерцательная аритмия или трепетание предсердий), или если обследуемый участник либо имеет африканское происхождение, либо имеет индекс массы тела ≥30,0 кг/м2, скрининговый NT-proBNP >240 пг/мл (если нет мерцательной аритмии или трепетания предсердий) или >480 пг/мл (если есть мерцательная аритмия или трепетание предсердий).
6. Индекс массы тела (ИМТ) ≥18 кг/м2 и ≤45 кг/м2
7. Скрининг: гемоглобин ≥9,0 г/дл, тромбоциты ≥100x109/мл, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мл.
8. Половозрелые биологические субъекты мужского пола должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения метод контрацепции на протяжении всего исследования и быть готовыми и способными продолжать использовать контрацепцию до конца исследования (6-месячный период времени).
9. Биологические женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность, не должны кормить грудью и должны согласиться на применение адекватных мер контроля над рождаемостью на время исследования, а также быть готовыми и способными продолжать использование контрацепции до конца исследования (6). -месяц времени).
10. Субъект способен дать подписанное информированное согласие.
11. Субъект желает и может соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

Сердечный

1. Участие в любом другом исследовании и получение любого другого исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, или любое другое исследуемое имплантированное устройство в течение 30 дней до скрининга, или участие в немедикаментозном исследовании которые, по мнению исследователя, будут мешать выполнению исследования или оценке результатов.
2. Любое прошлое участие в исследовании, в котором изучался путь NRG-1 (например, нейкардин, цимаглермин).
3. Имеет предшествующий диагноз гипертрофической кардиомиопатии или известное инфильтративное заболевание или расстройство накопления, вызывающее HFpEF и/или гипертрофию сердца, такое как амилоидоз, болезнь Фабри или синдром Нунана с гипертрофией левого желудочка или положительный результат иммунофиксации сыворотки.
4. В анамнезе были обмороки в течение последних 6 месяцев или устойчивая желудочковая тахикардия при физической нагрузке в течение последних 6 месяцев.
5. Имеет персистирующую или постоянную мерцательную аритмию и не получает терапевтических антикоагулянтов по крайней мере за 4 недели до первоначального визита для скрининга или не контролирует адекватно частоту сердечных сокращений в течение 6 месяцев до информированного согласия по усмотрению исследователя.
6. Известный умеренный или тяжелый стеноз аортального клапана, гемодинамически значимый митральный стеноз или тяжелая митральная или трикуспидальная регургитация при информированном согласии.
7. Имеет тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких или другое тяжелое заболевание легких, требующее домашнего кислорода, хронической небулайзерной терапии, хронической пероральной терапии стероидами или госпитализированного по поводу легочной декомпенсации в течение 12 месяцев после получения информированного согласия.
8. Медицински подтвержденный диагноз острого коронарного синдрома в течение 3 месяцев после скрининга или клинически подтвержденный острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга.
9. Кардиохирургия, реваскуляризация коронарных артерий, чрескожное коронарное вмешательство или вальвулопластика в течение 3 месяцев до скрининга.
10. Любой субъект, получивший показания к реваскуляризации коронарных артерий в течение 3 месяцев до скрининга.

11. Любое из следующего, подтвержденное дублированием сидячих определений по крайней мере в 3 последовательных измерениях (в клинике/офисе) после получения информированного согласия и до рандомизации:

    1. Систолическое артериальное давление (САД) ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт.ст.
    2. Устойчивое САД
    3. Устойчивая частота сердечных сокращений (ЧСС) 110 ударов в минуту при хронической ФП на скрининге (посещение 1) или до рандомизации в течение > 15 минут в двух эпизодах, разделенных одним часом наблюдения
12. Инсульт или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых (ССЗ) причин, отличных от обычных чрескожных процедур (таких как замена устройства, батареи, замена генератора или введение/замена электрода кардиостимулятора), включая СН, боль в груди, инсульт, транзиторную ишемическую атаку или аритмии в течение 3 предшествующих месяцев к скринингу.
13. Симптоматический каротидный стеноз или транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение 60 дней до получения информированного согласия.
14. Имеет в анамнезе реанимацию внезапной остановки сердца или известный анамнез соответствующего разряда имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) по поводу опасной для жизни желудочковой аритмии. (Примечание: история антитахикардической стимуляции (ATP) разрешена.)
15. Субъекты при скрининге имеют аномальные или клинически значимые аномалии ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на оценку эффективности или безопасности или подвергнуть субъекта риску.

16. История или доказательства клинически значимых аритмий, не контролируемых лекарственной терапией или использованием имплантируемого дефибриллятора, синдром удлиненного интервала QT или признаки удлинения интервала QT с QTcF >450 мс для мужчин или QTcF >470 мс для женщин во время скрининга и/или до рандомизации.

    Сопутствующая несердечная патология

17. Клинически значимая почечная дисфункция, определяемая расчетной скоростью клубочковой фильтрации
18. Клинически значимая дисфункция печени, определяемая по следующим показателям: аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН), щелочная фосфатаза > 2,0 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,0 × ВГН или гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) > 2,0 × ВГН или билирубин сыворотки ≥ 1,5 × ВГН при скрининге, или клинически значимое изменение функции печени между скринингом и исходным уровнем.
19. Субъекты с изменением показателей коагуляции (международное нормализованное отношение [МНО]) и/или протромбинового времени (ПВ) ≥1,5 × ВГН; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≥1,5 × ВГН или сывороточный альбумин ≤3 г/дл. Для субъектов, принимающих варфарин или другие антикоагулянты, будет разрешено МНО (или ПВ), которое главный исследователь сочтет терапевтически приемлемым.
20. Любой субъект, который, по мнению исследователя, имеет значительную гематурию или протеинурию при скрининге.
21. Параллельное лечение антиаритмическими препаратами класса Ia или III, если доза была скорректирована в течение 2 месяцев до получения информированного согласия.
22. Положительный результат скрининга на антитела к вирусу иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С.
23. Известный анамнез или активное злоупотребление алкоголем (не более 14 единиц в неделю для мужчин или 7 единиц в неделю для женщин) или употребление запрещенных наркотиков в течение 1 года до рандомизации (за исключением рекреационного использования марихуаны или продуктов на основе каннабидиола [КБД]). ).
24. Другое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению Исследователя, препятствует получению добровольного согласия/согласия или мешает достижению второстепенных целей исследования.
25. Наличие в анамнезе патологически подтвержденного злокачественного новообразования любого типа или любого патологически подтвержденного предракового состояния (например, протоковая карцинома in situ, полип толстой кишки с предраковым диагнозом или атипия шейки матки). Все субъекты должны пройти скрининг рака после включения в исследование в соответствии с рекомендациями Американского онкологического общества (см. Приложение 1).
26. Беременные или кормящие на скрининге.
27. Субъекты с клинически значимым или плохо контролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, эндокринные заболевания (включая диабет и щитовидную железу), заболевания легких (требуется домашний кислород, ингалянты, стероиды > 10 мг эквивалента преднизолона или 2-кратное физиологическое заместительное лечение стероидами, первичная легочная гипертензия, анамнез) легочной эмболии), неврологические или психиатрические (даже легкие), желудочно-кишечные, гематологические, урологические, иммунологические, офтальмологические или ортопедические заболевания, определяемые исследователем.
28. Любая серьезная хирургическая процедура в течение 1 месяца до скрининга или запланированная хирургическая процедура в течение периода исследования.
29. Субъекты, которые не являются некурящими или курят мало (не более 5 сигарет в день) и которые не могут воздержаться от курения за 2 недели до введения IP до конца исследования.
30. Субъекты с ортопедическими нарушениями, которые не позволяют провести достоверную или адекватную оценку 6MWT.