Studio a dose singola ascendente di JK07 in soggetti con HFpEF

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi stabile di insufficienza cardiaca di classe II o III della New Yok Heart Association (NYHA), evidente almeno 6 mesi prima dell'arruolamento come confermato dall'anamnesi.

2. Precedenti prove obiettive documentate di scompenso cardiaco come mostrato da 1 o più dei seguenti criteri:

   1. Precedente ricovero per insufficienza cardiaca con evidenza radiografica documentata di congestione polmonare.
   2. Elevata pressione ventricolare sinistra (LV) telediastolica o pressione di incuneamento capillare polmonare a riposo (≥15 mm Hg) o con esercizio (≥25 mm Hg).
   3. Livello elevato di NT-proBNP (>400 pg/mL) o peptide natriuretico cerebrale (BNP) (>200 pg/mL).
   4. Evidenza ecocardiografica di rapporto E/e' mediale ≥ 15 o volume atriale sinistro (LAV) >58 mL nei pazienti di sesso maschile o >52 mL nelle pazienti di sesso femminile.
3. Adeguate finestre acustiche su schermatura appoggiata TTE
4. Anomalia strutturale documentata coerente con HFpEF confermata alla visita di screening mediante valutazione ecocardiografica chiaramente interpretabile.

5. Soddisfa 1 o più dei seguenti criteri alla misurazione dello screening iniziale:

   1. Un hs-cTnI >99° percentile
   2. NT-proBNP >300 pg/mL (se non in fibrillazione atriale o flutter atriale) o >600 pg/mL (se in fibrillazione atriale o flutter atriale), o se il partecipante sottoposto a screening è di origine africana o ha un indice di massa corporea ≥30.0 kg/m2, uno screening NT-proBNP >240 pg/mL (se non in fibrillazione atriale o flutter atriale) o >480 pg/mL (se in fibrillazione atriale o flutter atriale).
6. Indice di massa corporea (BMI) ≥18 kg/m2 e ≤45 kg/m2
7. Emoglobina di screening ≥9,0 g/dL, piastrine ≥100x109/mL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mL.
8. I soggetti maschi biologici sessualmente maturi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettato dal punto di vista medico durante lo studio ed essere disposti e in grado di continuare la contraccezione fino alla fine dello studio (punto temporale di 6 mesi).
9. Le femmine biologiche in età fertile devono presentare un test di gravidanza del sangue negativo, non devono essere in allattamento e devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite per la durata dello studio ed essere disposte e in grado di continuare la contraccezione fino alla fine dello studio (6 punto temporale di un mese).
10. Il soggetto è in grado di dare il consenso informato firmato.
11. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

Relativo al cuore

1. Partecipare a qualsiasi altro studio e aver ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, o qualsiasi altro dispositivo impiantato sperimentale entro 30 giorni prima dello screening, o stanno prendendo parte a uno studio non farmacologico che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la conformità allo studio o con le valutazioni dei risultati.
2. Qualsiasi partecipazione passata a uno studio che ha studiato il percorso NRG-1 (ad es. Neucardin, cimaglermin).
3. - Ha una precedente diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica o di un noto disturbo infiltrativo o da accumulo che causa HFpEF e/o ipertrofia cardiaca, come amiloidosi, malattia di Fabry o sindrome di Noonan con ipertrofia ventricolare sinistra o risultato positivo all'immunofissazione sierica.
4. Ha una storia di sincope negli ultimi 6 mesi o tachicardia ventricolare sostenuta con esercizio negli ultimi 6 mesi.
5. - Ha fibrillazione atriale persistente o permanente e non è terapeuticamente anticoagulato per almeno le 4 settimane prima della visita di screening iniziale o non è adeguatamente controllato in frequenza entro 6 mesi prima del consenso informato secondo la discrezione dello sperimentatore.
6. - Presenta stenosi della valvola aortica moderata o grave, stenosi mitralica emodinamicamente significativa o grave rigurgito mitralico o tricuspidale al consenso informato.
7. - Ha una grave malattia polmonare ostruttiva cronica o altra grave malattia polmonare, che richiede ossigeno domiciliare, terapia cronica con nebulizzatore, terapia cronica con steroidi orali o ricoverato in ospedale per scompenso polmonare entro 12 mesi dal consenso informato.
8. - Diagnosi di sindrome coronarica acuta documentata dal punto di vista medico entro 3 mesi dallo screening o infarto miocardico acuto documentato dal punto di vista medico entro 6 mesi dallo screening.
9. Chirurgia cardiaca, rivascolarizzazione dell'arteria coronaria, intervento coronarico percutaneo o valvuloplastica entro 3 mesi prima dello screening.
10. Qualsiasi soggetto che abbia ricevuto un'indicazione per la rivascolarizzazione coronarica entro 3 mesi prima dello screening.

11. Uno qualsiasi dei seguenti confermati da determinazioni in duplicato seduto su almeno 3 letture consecutive (in clinica/ufficio) dopo il consenso informato e prima della randomizzazione:

    1. Pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg
    2. SBP sostenuto
    3. Frequenza cardiaca a riposo sostenuta (FC) 110 bpm se FA cronica allo Screening (Visita 1) o prima della randomizzazione per >15 minuti in due episodi separati da un'ora di osservazione
12. Incidente cerebrovascolare o ricoveri per cause cardiovascolari (CV) diverse dalle procedure percutanee di routine (come sostituzione del dispositivo, della batteria, del generatore o inserimento/sostituzione dell'elettrocatetere del pacemaker), inclusi scompenso cardiaco, dolore toracico, ictus, attacco ischemico transitorio o aritmie nei 3 mesi precedenti allo screening.
13. Stenosi carotidea sintomatica o attacco ischemico transitorio o ictus entro 60 giorni prima del consenso informato.
14. - Ha una storia di arresto cardiaco improvviso rianimato o una storia nota di scarica appropriata di defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) per aritmia ventricolare pericolosa per la vita. (Nota: è consentita la storia di pacing antitachicardico (ATP).)
15. I soggetti allo screening presentano un'anomalia dell'ECG a 12 derivazioni anormale o clinicamente significativa, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'efficacia o la valutazione della sicurezza o mettere a rischio il soggetto.

16. Anamnesi o evidenza di aritmie clinicamente significative non controllate dalla terapia farmacologica o dall'uso di un defibrillatore impiantabile, sindrome del QT lungo o evidenza di prolungamento dell'intervallo QT con QTcF >450 ms per i maschi o QTcF >470 ms per le femmine durante lo screening e/o prima della randomizzazione.

    Co-morbilità non cardiaca

17. Disfunzione renale clinicamente significativa misurata dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata di
18. Disfunzione epatica clinicamente significativa misurata da: alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 × limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina > 2,0 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) > 2,0 × ULN o gamma glutamil transferasi (GGT) > 2,0 × ULN o bilirubina sierica ≥ 1,5 × ULN allo screening, o un cambiamento clinicamente significativo della funzionalità epatica tra lo screening e il basale.
19. Soggetti con alterazione del pannello di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale [INR]) e/o tempo di protrombina (PT) ≥1,5 × l'ULN; tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≥1,5 × ULN o albumina sierica ≤3 gm/dL. Per i soggetti in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti, sarà consentito un INR (o PT) considerato dal Principal Investigator terapeuticamente appropriato.
20. Qualsiasi soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, presenta un'ematuria o proteinuria significativa allo screening.
21. Trattamento concomitante con farmaci antiaritmici di classe Ia o III se il dosaggio è stato aggiustato entro 2 mesi prima del consenso informato.
22. Screening positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi del virus dell'epatite C.
23. Storia nota o abuso attivo di alcol (non più di 14 unità/settimana per i maschi o 7 unità/settimana per le femmine) o uso di droghe illecite entro 1 anno prima della randomizzazione (escluso l'uso ricreativo di marijuana o prodotti a base di cannabidiolo [CBD] ).
24. Altre condizioni mediche o psichiatriche che, a parere dello Sperimentatore, precluderebbero l'ottenimento del consenso/assenso volontario o confonderebbero gli obiettivi secondari dello studio.
25. Una storia di tumore maligno patologicamente confermato di qualsiasi tipo o qualsiasi condizione precancerosa confermata patologicamente (ad es. Carcinoma duttale in situ, polipo del colon con diagnosi precancerosa o atipia cervicale). Tutti i soggetti devono sottoporsi a screening del cancro dopo l'arruolamento nello studio in conformità con le linee guida dell'American Cancer Society (vedi Appendice 1).
26. Gravidanza o allattamento allo screening.
27. Soggetti con malattia clinicamente significativa o scarsamente controllata inclusa, ma non limitata a, malattia endocrina (inclusi diabete e tiroide), polmonare (richiede ossigeno domiciliare, inalanti, steroidi >10 mg di prednisone equivalente o 2 volte la sostituzione fisiologica di steroidi al basale, ipertensione polmonare primaria, anamnesi di emboli polmonari), malattie neurologiche o psichiatriche (anche lievi), gastrointestinali, ematologiche, urologiche, immunologiche, oftalmiche o ortopediche determinate dallo Sperimentatore.
28. Qualsiasi procedura chirurgica importante entro 1 mese prima dello screening o procedura chirurgica pianificata durante il periodo di studio.
29. Soggetti che non sono non fumatori o fumatori leggeri (non più di 5 sigarette al giorno) e che non possono astenersi dal fumare da 2 settimane prima della somministrazione di IP fino alla fine dello studio.
30. Soggetti con compromissione ortopedica che impedirebbero una valutazione credibile o adeguata del 6MWT.