Endotelin-1 a vaskulopatie srdečního aloštěpu (CAV)
16. února 2024 aktualizováno: Rushi V. Parikh, University of California, Los Angeles
Vliv endotelinu-1 na rozvoj vaskulopatie srdečního aloštěpu u příjemců transplantace srdce: Antagonismus endotelinového receptoru a vazomotorická funkce
Mnoho pacientů s konečným stádiem srdečního selhání, což je stav, kdy srdce nedokáže pumpovat dostatek krve k podpoře ostatních orgánů těla, má to štěstí, že dostane transplantaci srdce. Navzdory užívání léků zaměřených na ztlumení reakce imunitního systému na srdce dárce se však u některých z nich vyvine onemocnění související s transplantací v koronárních tepnách zásobujících jejich srdce. Padesát let po první transplantaci srdce z člověka na člověka zůstává tato porucha – vaskulopatie srdečního aloštěpu (CAV) – hlavní příčinou dlouhodobé smrti a byla označena za „Achilovu patu“ transplantace srdce. Lepší pochopení toho, jak CAV vzniká, a zlepšené terapie k prevenci a/nebo zpomalení jejího rozvoje jsou skutečně zoufale zapotřebí, aby bylo možné smysluplně ovlivnit výsledky pacientů.
Endotelin-1 (ET-1) je klíčovým molekulárním regulátorem arteriálního zdraví a naše dřívější údaje naznačují, že je spojen s akcelerovanou CAV. V této konkrétní studii nedávných příjemců transplantace srdce se ptáme: Přispívá ET-1 ke schopnosti koronární tepny dilatovat/stahovat? Abychom na tuto otázku odpověděli, během srdeční katetrizace 1 rok po transplantaci (standardní péče) změříme krevní hladiny ET-1 a provedeme invazivní hodnocení koronární vazomotorické funkce u po sobě jdoucí podskupiny pacientů, kteří budou dostávat 1týdenní kúra perorálního antagonisty endotelinového receptoru (macitentan) před touto katetrizací, což nám umožní otestovat, jak moc ET-1 přispívá ke koronární citlivosti.
Zjištění z této studie mohou poskytnout nezbytný základ pro studium toho, zda jsou antagonisté endotelinového receptoru schopni účinně snižovat rychlost akcelerované CAV.
Přehled studie
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
19
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
- Ronald Regan UCLA Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Do 4 měsíců po transplantaci
- ≥18 let
- Mějte sérový kreatinin < 2,0 mg/dl (pro minimalizaci rizika nefropatie vyvolané kontrastem)
- Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Transplantace více orgánů
- Komplikace a komorbidity související s transplantací, které vylučují možnost bezpečně provést invazivní koronární vyšetření v srdeční katetrizační laboratoři
- Těhotné ženy kvůli možnému poškození plodu; všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 1 týdne od zahájení léčby Macitentanem a 30 dnů po dokončení týdenní kúry s Macitentanem.
- Pacienti, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir), protože tyto léky mohou vystavit jednu vyšší hladinu macitentanu
- Cirhóza nebo základní jaterní funkční testy (AST/ALT) > 3x horní hranice normálu
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Zásahové rameno
Následná podskupina způsobilých pacientů na základě kritérií pro zařazení/vyloučení dostane 1 týdenní kúru Macitentanu (10 mg po denně) před svým rutinním jednoletým koronárním angiogramem (sedmá a poslední dávka Macitentanu se podá v den angiogram).
|
Macitentan je neselektivní antagonista endotelinového receptoru (ERA), který je schválen pro použití u plicní arteriální hypertenze (PAH); použití Macitentanu u pacientů po transplantaci srdce je považováno za výzkumné.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Macitentan: Nitroglycerin (NTG) Luminální dilatační poměr jako podíl vazomotorického tonusu připisovaného endotelinu-1 (ET-1)
Časové okno: Konec 1. týdne studie (doba 1 roku po transplantaci koronárního angiogramu)
|
Macitentan: poměr dilatace luminálního objemu NTG na intravaskulárním ultrazvuku (IVUS).
Vazodilatace dosažená Macitentanem byla porovnána s vazodilatací po intrakoronárním nitroglycerinu, maximálním dilatátoru epikardiálních tepen, aby se stanovil relativní příspěvek ET-1 k celkovému klidovému vazomotorickému tonusu.
Příspěvek ET-1 ke klidovému vazomotorickému tonusu je vyjádřen jako poměr dilatace k Macitentanu k dilataci k nitroglycerinu.
|
Konec 1. týdne studie (doba 1 roku po transplantaci koronárního angiogramu)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Rushi Parikh, MD, Assistant Clinical Professor; University of California, Los Angeles
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Cooper DK. Christiaan Barnard and his contributions to heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):599-610. doi: 10.1016/s1053-2498(00)00245-x.
- Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Meiser B, Rossano JW, Yusen RD, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1244-54. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.003. Epub 2015 Aug 28. No abstract available.
- Chih S, Chong AY, Mielniczuk LM, Bhatt DL, Beanlands RS. Allograft Vasculopathy: The Achilles' Heel of Heart Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 5;68(1):80-91. doi: 10.1016/j.jacc.2016.04.033.
- Mitchell RN, Libby P. Vascular remodeling in transplant vasculopathy. Circ Res. 2007 Apr 13;100(7):967-78. doi: 10.1161/01.RES.0000261982.76892.09.
- Kobashigawa JA, Tobis JM, Starling RC, Tuzcu EM, Smith AL, Valantine HA, Yeung AC, Mehra MR, Anzai H, Oeser BT, Abeywickrama KH, Murphy J, Cretin N. Multicenter intravascular ultrasound validation study among heart transplant recipients: outcomes after five years. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1532-7. doi: 10.1016/j.jacc.2005.02.035.
- Tuzcu EM, Kapadia SR, Sachar R, Ziada KM, Crowe TD, Feng J, Magyar WA, Hobbs RE, Starling RC, Young JB, McCarthy P, Nissen SE. Intravascular ultrasound evidence of angiographically silent progression in coronary atherosclerosis predicts long-term morbidity and mortality after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1538-42. doi: 10.1016/j.jacc.2004.12.076.
- Bohm F, Pernow J. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2007 Oct 1;76(1):8-18. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.06.004. Epub 2007 Jun 16.
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.
- Sidharta PN, van Giersbergen PL, Dingemanse J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013 Nov;53(11):1131-8. doi: 10.1002/jcph.152. Epub 2013 Sep 4.
- Okada K, Nishida Y, Murakami H, Sugimoto I, Kosaka H, Morita H, Yamashita C, Okada M. Role of endogenous endothelin in the development of graft arteriosclerosis in rat cardiac allografts: antiproliferative effects of bosentan, a nonselective endothelin receptor antagonist. Circulation. 1998 Jun 16;97(23):2346-51. doi: 10.1161/01.cir.97.23.2346.
- Simonson MS, Herman WH, Robinson A, Schulak J, Hricik DE. Inhibition of endothelin-converting enzyme attenuates transplant vasculopathy and rejection in rat cardiac allografts. Transplantation. 1999 Jun 27;67(12):1542-7. doi: 10.1097/00007890-199906270-00007.
- Simonson MS, Robinson AV, Schulak JA, Hricik DE. Inhibition of endothelin-1 improves survival and vasculopathy in rat cardiac transplants treated with cyclosporine. Transplantation. 2002 Apr 15;73(7):1054-9. doi: 10.1097/00007890-200204150-00007.
- Yamaguchi A, Miniati DN, Hirata Ki, Hoyt EG, Robbins RC. Ex vivo blockade of endothelin-1 inhibits graft coronary artery disease in a rodent cardiac allograft model. J Heart Lung Transplant. 2002 Apr;21(4):417-24. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00397-7.
- Ravalli S, Szabolcs M, Albala A, Michler RE, Cannon PJ. Increased immunoreactive endothelin-1 in human transplant coronary artery disease. Circulation. 1996 Nov 1;94(9):2096-102. doi: 10.1161/01.cir.94.9.2096.
- Weis M, Wildhirt SM, Schulze C, Rieder G, Wilbert-Lampen U, Wolf WP, Arendt RM, Enders G, Meiser BM, von Scheidt W. Endothelin in coronary endothelial dysfunction early after human heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1999 Nov;18(11):1071-9. doi: 10.1016/s1053-2498(99)00081-9.
- Ferri C, Properzi G, Tomassoni G, Santucci A, Desideri G, Giuliani AE, Starling RC, Ratliff NB, Cook DJ, McCarthy P, Young JB, Yamani MH. Patterns of myocardial endothelin-1 expression and outcome after cardiac transplantation. Circulation. 2002 Apr 16;105(15):1768-71. doi: 10.1161/01.cir.0000015606.69079.27.
- Larose E, Behrendt D, Kinlay S, Selwyn AP, Ganz P, Fang JC. Endothelin-1 is a key mediator of coronary vasoconstriction in patients with transplant coronary arteriosclerosis. Circ Heart Fail. 2009 Sep;2(5):409-16. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.836759. Epub 2009 Jun 15.
- Starling RC, Stehlik J, Baran DA, Armstrong B, Stone JR, Ikle D, Morrison Y, Bridges ND, Putheti P, Strom TB, Bhasin M, Guleria I, Chandraker A, Sayegh M, Daly KP, Briscoe DM, Heeger PS; CTOT-05 consortium. Multicenter Analysis of Immune Biomarkers and Heart Transplant Outcomes: Results of the Clinical Trials in Organ Transplantation-05 Study. Am J Transplant. 2016 Jan;16(1):121-36. doi: 10.1111/ajt.13422. Epub 2015 Aug 10.
- Pollack A, Nazif T, Mancini D, Weisz G. Detection and imaging of cardiac allograft vasculopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2013 May;6(5):613-23. doi: 10.1016/j.jcmg.2013.03.001.
- Parikh RV, Khush K, Pargaonkar VS, Luikart H, Grimm D, Yu M, Okada K, Honda Y, Yeung AC, Valantine H, Fearon WF. Association of Endothelin-1 With Accelerated Cardiac Allograft Vasculopathy and Late Mortality Following Heart Transplantation. J Card Fail. 2019 Feb;25(2):97-104. doi: 10.1016/j.cardfail.2018.12.001. Epub 2018 Dec 10.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
19. května 2022
Primární dokončení (Aktuální)
14. února 2023
Dokončení studie (Aktuální)
14. února 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
9. května 2022
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
9. května 2022
První zveřejněno (Aktuální)
13. května 2022
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
12. března 2024
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
16. února 2024
Naposledy ověřeno
1. února 2024
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 18-001544
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ano
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .