Endothelin-1 og cardiac allograft vasculopati (CAV)
16. februar 2024 opdateret af: Rushi V. Parikh, University of California, Los Angeles
Endothelin-1's indvirkning på udviklingen af kardial allograft vaskulopati hos hjertetransplantationsmodtagere: Endotelinreceptorantagonisme og vasomotorisk funktion
Mange patienter med hjertesvigt i slutstadiet, en tilstand hvor hjertet ikke pumper nok blod til at støtte kroppens andre organer, er så heldige at få en hjertetransplantation. Men på trods af at de tager medicin, der har til formål at sløve immunsystemets reaktion på donorhjertet, vil nogle af dem udvikle transplantationsrelateret sygdom i kranspulsårerne, der forsyner deres hjerter. Halvtreds år efter den første menneske-til-menneske hjertetransplantation, er denne lidelse-cardiac allograft vasculopati (CAV) fortsat en førende årsag til langvarig død og er blevet opfundet som 'akilleshæl' for hjertetransplantation. En bedre forståelse af, hvordan CAV opstår, og forbedrede terapier for at forhindre og/eller bremse udviklingen af det er desperat nødvendige for at få en meningsfuld indflydelse på patientresultaterne.
Endothelin-1 (ET-1) er en vigtig molekylær regulator af arteriel sundhed, og vores tidligere data tyder på, at det er forbundet med accelereret CAV. I denne særlige undersøgelse af nylige hjertetransplanterede modtagere, spørger vi: Bidrager ET-1 til kranspulsårens kapacitet til at udvide/kontrahere sig? For at besvare dette spørgsmål vil vi under hjertekateteriseringen 1 år efter transplantation (standardbehandling) måle blodniveauer af ET-1 og udføre en invasiv evaluering af koronar vasomotorisk funktion hos en på hinanden følgende undergruppe af patienter, som vil have modtaget en 1-uges forløb med den orale endotelinreceptorantagonist (macitentan) før denne kateterisering, hvilket vil give os mulighed for at teste, hvor meget ET-1 bidrager til koronar respons.
Resultaterne fra denne undersøgelse kan give det nødvendige grundlag for at undersøge, om endotelinreceptorantagonister er i stand til effektivt at reducere hastigheden af accelereret CAV.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
19
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
- Ronald Regan UCLA Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Inden for 4 måneder efter transplantation
- ≥18 år
- Har en serumkreatinin < 2,0 mg/dL (for at minimere risikoen for kontrast-induceret nefropati)
- Kan give informeret skriftligt samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Multiorgantransplantation
- Transplantationsrelaterede komplikationer og komorbiditeter, der udelukker evnen til sikkert at udføre en invasiv koronar evaluering i hjertekateteriseringslaboratoriet
- Gravide kvinder på grund af mulig fosterskade; alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 1 uge efter start af Macitentan og 30 dage efter at have afsluttet en uges behandling med Macitentan.
- Patienter, der tager potente CYP3A4-hæmmere (f. ketoconazol, ritonavir), da disse lægemidler kan udsætte én for højere niveauer af macitentan
- Skrumpelever eller baseline leverfunktionsprøver (AST/ALT) > 3x den øvre grænse for normal
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Intervention Arm
En fortløbende undergruppe af kvalificerede patienter baseret på inklusions-/eksklusionskriterier vil modtage en 1-uges kur med Macitentan (10 mg po dagligt) forud for deres rutinemæssige 1-årige koronar angiogram (7. og sidste dosis af Macitentan vil forekomme på dagen for angiogram).
|
Macitentan er en ikke-selektiv endotelinreceptorantagonist (ERA), der er godkendt til brug ved pulmonal arteriel hypertension (PAH); brugen af Macitentan hos post-hjertetransplanterede patienter anses for at være forsøgsvis.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Macitentan: Nitroglycerin (NTG) Luminal Dilatationsforhold som andel af vasomotorisk tone, der kan tilskrives endothelin-1 (ET-1)
Tidsramme: Afslutning af undersøgelse uge 1 (tid på 1 år post-transplantation koronar angiogram)
|
Macitentan: NTG luminal volumenudvidelsesforhold på intravaskulær ultralyd (IVUS).
Vasodilatation opnået af Macitentan blev sammenlignet med den efter intrakoronar nitroglycerin, en maksimal dilatator af epikardiearterier, for at bestemme det relative bidrag af ET-1 til den generelle hvilende vasomotoriske tonus.
Bidraget af ET-1 til hvilende vasomotorisk tonus udtrykkes som forholdet mellem dilatation og Macitentan i forhold til dilatationen til nitroglycerin.
|
Afslutning af undersøgelse uge 1 (tid på 1 år post-transplantation koronar angiogram)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Rushi Parikh, MD, Assistant Clinical Professor; University of California, Los Angeles
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Cooper DK. Christiaan Barnard and his contributions to heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):599-610. doi: 10.1016/s1053-2498(00)00245-x.
- Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Meiser B, Rossano JW, Yusen RD, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1244-54. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.003. Epub 2015 Aug 28. No abstract available.
- Chih S, Chong AY, Mielniczuk LM, Bhatt DL, Beanlands RS. Allograft Vasculopathy: The Achilles' Heel of Heart Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 5;68(1):80-91. doi: 10.1016/j.jacc.2016.04.033.
- Mitchell RN, Libby P. Vascular remodeling in transplant vasculopathy. Circ Res. 2007 Apr 13;100(7):967-78. doi: 10.1161/01.RES.0000261982.76892.09.
- Kobashigawa JA, Tobis JM, Starling RC, Tuzcu EM, Smith AL, Valantine HA, Yeung AC, Mehra MR, Anzai H, Oeser BT, Abeywickrama KH, Murphy J, Cretin N. Multicenter intravascular ultrasound validation study among heart transplant recipients: outcomes after five years. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1532-7. doi: 10.1016/j.jacc.2005.02.035.
- Tuzcu EM, Kapadia SR, Sachar R, Ziada KM, Crowe TD, Feng J, Magyar WA, Hobbs RE, Starling RC, Young JB, McCarthy P, Nissen SE. Intravascular ultrasound evidence of angiographically silent progression in coronary atherosclerosis predicts long-term morbidity and mortality after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1538-42. doi: 10.1016/j.jacc.2004.12.076.
- Bohm F, Pernow J. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2007 Oct 1;76(1):8-18. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.06.004. Epub 2007 Jun 16.
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.
- Sidharta PN, van Giersbergen PL, Dingemanse J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013 Nov;53(11):1131-8. doi: 10.1002/jcph.152. Epub 2013 Sep 4.
- Okada K, Nishida Y, Murakami H, Sugimoto I, Kosaka H, Morita H, Yamashita C, Okada M. Role of endogenous endothelin in the development of graft arteriosclerosis in rat cardiac allografts: antiproliferative effects of bosentan, a nonselective endothelin receptor antagonist. Circulation. 1998 Jun 16;97(23):2346-51. doi: 10.1161/01.cir.97.23.2346.
- Simonson MS, Herman WH, Robinson A, Schulak J, Hricik DE. Inhibition of endothelin-converting enzyme attenuates transplant vasculopathy and rejection in rat cardiac allografts. Transplantation. 1999 Jun 27;67(12):1542-7. doi: 10.1097/00007890-199906270-00007.
- Simonson MS, Robinson AV, Schulak JA, Hricik DE. Inhibition of endothelin-1 improves survival and vasculopathy in rat cardiac transplants treated with cyclosporine. Transplantation. 2002 Apr 15;73(7):1054-9. doi: 10.1097/00007890-200204150-00007.
- Yamaguchi A, Miniati DN, Hirata Ki, Hoyt EG, Robbins RC. Ex vivo blockade of endothelin-1 inhibits graft coronary artery disease in a rodent cardiac allograft model. J Heart Lung Transplant. 2002 Apr;21(4):417-24. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00397-7.
- Ravalli S, Szabolcs M, Albala A, Michler RE, Cannon PJ. Increased immunoreactive endothelin-1 in human transplant coronary artery disease. Circulation. 1996 Nov 1;94(9):2096-102. doi: 10.1161/01.cir.94.9.2096.
- Weis M, Wildhirt SM, Schulze C, Rieder G, Wilbert-Lampen U, Wolf WP, Arendt RM, Enders G, Meiser BM, von Scheidt W. Endothelin in coronary endothelial dysfunction early after human heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1999 Nov;18(11):1071-9. doi: 10.1016/s1053-2498(99)00081-9.
- Ferri C, Properzi G, Tomassoni G, Santucci A, Desideri G, Giuliani AE, Starling RC, Ratliff NB, Cook DJ, McCarthy P, Young JB, Yamani MH. Patterns of myocardial endothelin-1 expression and outcome after cardiac transplantation. Circulation. 2002 Apr 16;105(15):1768-71. doi: 10.1161/01.cir.0000015606.69079.27.
- Larose E, Behrendt D, Kinlay S, Selwyn AP, Ganz P, Fang JC. Endothelin-1 is a key mediator of coronary vasoconstriction in patients with transplant coronary arteriosclerosis. Circ Heart Fail. 2009 Sep;2(5):409-16. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.836759. Epub 2009 Jun 15.
- Starling RC, Stehlik J, Baran DA, Armstrong B, Stone JR, Ikle D, Morrison Y, Bridges ND, Putheti P, Strom TB, Bhasin M, Guleria I, Chandraker A, Sayegh M, Daly KP, Briscoe DM, Heeger PS; CTOT-05 consortium. Multicenter Analysis of Immune Biomarkers and Heart Transplant Outcomes: Results of the Clinical Trials in Organ Transplantation-05 Study. Am J Transplant. 2016 Jan;16(1):121-36. doi: 10.1111/ajt.13422. Epub 2015 Aug 10.
- Pollack A, Nazif T, Mancini D, Weisz G. Detection and imaging of cardiac allograft vasculopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2013 May;6(5):613-23. doi: 10.1016/j.jcmg.2013.03.001.
- Parikh RV, Khush K, Pargaonkar VS, Luikart H, Grimm D, Yu M, Okada K, Honda Y, Yeung AC, Valantine H, Fearon WF. Association of Endothelin-1 With Accelerated Cardiac Allograft Vasculopathy and Late Mortality Following Heart Transplantation. J Card Fail. 2019 Feb;25(2):97-104. doi: 10.1016/j.cardfail.2018.12.001. Epub 2018 Dec 10.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
19. maj 2022
Primær færdiggørelse (Faktiske)
14. februar 2023
Studieafslutning (Faktiske)
14. februar 2023
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
9. maj 2022
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
9. maj 2022
Først opslået (Faktiske)
13. maj 2022
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
12. marts 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
16. februar 2024
Sidst verificeret
1. februar 2024
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 18-001544
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ja
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .