Endotelina-1 i waskulopatia alloprzeszczepu serca (CAV)
16 lutego 2024 zaktualizowane przez: Rushi V. Parikh, University of California, Los Angeles
Wpływ endoteliny-1 na rozwój waskulopatii aloprzeszczepu serca u biorców przeszczepu serca: antagonizm receptora endoteliny i funkcja naczynioruchowa
Wielu pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, stanem, w którym serce nie pompuje wystarczającej ilości krwi, aby wspierać inne narządy organizmu, ma szczęście otrzymać przeszczep serca. Jednak pomimo przyjmowania leków mających na celu osłabienie odpowiedzi układu odpornościowego na serce dawcy, u niektórych z nich rozwinie się choroba związana z przeszczepem w tętnicach wieńcowych zaopatrujących ich serca. Pięćdziesiąt lat po pierwszym przeszczepie serca z człowieka na człowieka, to zaburzenie – waskulopatia alloprzeszczepu serca (CAV) – pozostaje główną przyczyną długotrwałej śmierci i zostało nazwane „piętą achillesową” przeszczepu serca. Rzeczywiście, aby znacząco wpłynąć na wyniki pacjentów, desperacko potrzebne jest lepsze zrozumienie, w jaki sposób dochodzi do CAV, oraz udoskonalone terapie zapobiegające i/lub spowalniające jego rozwój.
Endotelina-1 (ET-1) jest kluczowym molekularnym regulatorem zdrowia tętnic, a nasze wcześniejsze dane sugerują, że jest ona związana z przyspieszonym CAV. W tym konkretnym badaniu biorców niedawno przeszczepionego serca pytamy: czy ET-1 przyczynia się do zdolności tętnicy wieńcowej do rozszerzania/zwężania się? Aby odpowiedzieć na to pytanie, podczas cewnikowania serca 1 rok po przeszczepie (standard opieki) zmierzymy poziom ET-1 we krwi i przeprowadzimy inwazyjną ocenę funkcji naczynioruchowej wieńcowej w kolejnej podgrupie pacjentów, którzy otrzymają 1-tygodniowy kurs doustnego antagonisty receptora endoteliny (macytentanu) przed tym cewnikowaniem, co pozwoli nam sprawdzić, w jakim stopniu ET-1 przyczynia się do odpowiedzi wieńcowej.
Wyniki tego badania mogą dostarczyć niezbędnych podstaw do zbadania, czy antagoniści receptora endoteliny są w stanie skutecznie zmniejszyć częstość przyspieszonego CAV.
Przegląd badań
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
19
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90095
- Ronald Regan UCLA Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- W ciągu 4 miesięcy po przeszczepie
- ≥18 lat
- Mieć stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl (aby zminimalizować ryzyko nefropatii pokontrastowej)
- Potrafi udzielić świadomej pisemnej zgody.
Kryteria wyłączenia:
- Przeszczep wielonarządowy
- Powikłania i choroby współistniejące po przeszczepach uniemożliwiające bezpieczne wykonanie inwazyjnej oceny wieńcowej w pracowni cewnikowania serca
- Kobiety w ciąży z powodu możliwego uszkodzenia płodu; wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku Macitentan i 30 dni po zakończeniu tygodniowego okresu stosowania leku Macitentan.
- Pacjenci przyjmujący silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir), ponieważ leki te mogą narazić pacjenta na większe stężenie macytentanu
- Marskość wątroby lub wyjściowe testy czynnościowe wątroby (AST/ALT) > 3x górna granica normy
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię Interwencyjne
Kolejna podgrupa kwalifikujących się pacjentów na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia otrzyma 1-tygodniowy kurs macytentanu (10 mg doustnie na dobę) przed rutynowym rocznym wykonaniem koronarografii (siódma i ostatnia dawka macytentanu zostanie podana w dniu angiogram).
|
Macytentan jest nieselektywnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) zatwierdzonym do stosowania w tętniczym nadciśnieniu płucnym (TNP); stosowanie macytentanu u pacjentów po przeszczepie serca uważa się za eksperymentalne.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Macytentan: Nitrogliceryna (NTG) Współczynnik rozszerzenia światła jako proporcja napięcia naczynioruchowego przypisywanego endotelinie-1 (ET-1)
Ramy czasowe: Koniec 1. tygodnia badania (czas wykonania angiografii wieńcowej po przeszczepieniu)
|
Macytentan: Współczynnik poszerzenia objętości światła NTG w badaniu USG wewnątrznaczyniowym (IVUS).
Rozszerzenie naczyń osiągnięte przez Macitentan porównano z rozszerzeniem naczyń po dowieńcowym podaniu nitrogliceryny, maksymalnego rozszerzacza tętnic nasierdziowych, w celu określenia względnego udziału ET-1 w ogólnym spoczynkowym napięciu naczynioruchowym.
Udział ET-1 w spoczynkowym napięciu naczynioruchowym wyraża się jako stosunek rozszerzenia do macytentanu w stosunku do rozszerzenia do nitrogliceryny.
|
Koniec 1. tygodnia badania (czas wykonania angiografii wieńcowej po przeszczepieniu)
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Śledczy
- Główny śledczy: Rushi Parikh, MD, Assistant Clinical Professor; University of California, Los Angeles
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Cooper DK. Christiaan Barnard and his contributions to heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):599-610. doi: 10.1016/s1053-2498(00)00245-x.
- Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, Levvey BJ, Meiser B, Rossano JW, Yusen RD, Stehlik J. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. J Heart Lung Transplant. 2015 Oct;34(10):1244-54. doi: 10.1016/j.healun.2015.08.003. Epub 2015 Aug 28. No abstract available.
- Chih S, Chong AY, Mielniczuk LM, Bhatt DL, Beanlands RS. Allograft Vasculopathy: The Achilles' Heel of Heart Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 5;68(1):80-91. doi: 10.1016/j.jacc.2016.04.033.
- Mitchell RN, Libby P. Vascular remodeling in transplant vasculopathy. Circ Res. 2007 Apr 13;100(7):967-78. doi: 10.1161/01.RES.0000261982.76892.09.
- Kobashigawa JA, Tobis JM, Starling RC, Tuzcu EM, Smith AL, Valantine HA, Yeung AC, Mehra MR, Anzai H, Oeser BT, Abeywickrama KH, Murphy J, Cretin N. Multicenter intravascular ultrasound validation study among heart transplant recipients: outcomes after five years. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1532-7. doi: 10.1016/j.jacc.2005.02.035.
- Tuzcu EM, Kapadia SR, Sachar R, Ziada KM, Crowe TD, Feng J, Magyar WA, Hobbs RE, Starling RC, Young JB, McCarthy P, Nissen SE. Intravascular ultrasound evidence of angiographically silent progression in coronary atherosclerosis predicts long-term morbidity and mortality after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1538-42. doi: 10.1016/j.jacc.2004.12.076.
- Bohm F, Pernow J. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2007 Oct 1;76(1):8-18. doi: 10.1016/j.cardiores.2007.06.004. Epub 2007 Jun 16.
- Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, Pollock DM, Webb DJ, Maguire JJ. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.
- Sidharta PN, van Giersbergen PL, Dingemanse J. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2013 Nov;53(11):1131-8. doi: 10.1002/jcph.152. Epub 2013 Sep 4.
- Okada K, Nishida Y, Murakami H, Sugimoto I, Kosaka H, Morita H, Yamashita C, Okada M. Role of endogenous endothelin in the development of graft arteriosclerosis in rat cardiac allografts: antiproliferative effects of bosentan, a nonselective endothelin receptor antagonist. Circulation. 1998 Jun 16;97(23):2346-51. doi: 10.1161/01.cir.97.23.2346.
- Simonson MS, Herman WH, Robinson A, Schulak J, Hricik DE. Inhibition of endothelin-converting enzyme attenuates transplant vasculopathy and rejection in rat cardiac allografts. Transplantation. 1999 Jun 27;67(12):1542-7. doi: 10.1097/00007890-199906270-00007.
- Simonson MS, Robinson AV, Schulak JA, Hricik DE. Inhibition of endothelin-1 improves survival and vasculopathy in rat cardiac transplants treated with cyclosporine. Transplantation. 2002 Apr 15;73(7):1054-9. doi: 10.1097/00007890-200204150-00007.
- Yamaguchi A, Miniati DN, Hirata Ki, Hoyt EG, Robbins RC. Ex vivo blockade of endothelin-1 inhibits graft coronary artery disease in a rodent cardiac allograft model. J Heart Lung Transplant. 2002 Apr;21(4):417-24. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00397-7.
- Ravalli S, Szabolcs M, Albala A, Michler RE, Cannon PJ. Increased immunoreactive endothelin-1 in human transplant coronary artery disease. Circulation. 1996 Nov 1;94(9):2096-102. doi: 10.1161/01.cir.94.9.2096.
- Weis M, Wildhirt SM, Schulze C, Rieder G, Wilbert-Lampen U, Wolf WP, Arendt RM, Enders G, Meiser BM, von Scheidt W. Endothelin in coronary endothelial dysfunction early after human heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1999 Nov;18(11):1071-9. doi: 10.1016/s1053-2498(99)00081-9.
- Ferri C, Properzi G, Tomassoni G, Santucci A, Desideri G, Giuliani AE, Starling RC, Ratliff NB, Cook DJ, McCarthy P, Young JB, Yamani MH. Patterns of myocardial endothelin-1 expression and outcome after cardiac transplantation. Circulation. 2002 Apr 16;105(15):1768-71. doi: 10.1161/01.cir.0000015606.69079.27.
- Larose E, Behrendt D, Kinlay S, Selwyn AP, Ganz P, Fang JC. Endothelin-1 is a key mediator of coronary vasoconstriction in patients with transplant coronary arteriosclerosis. Circ Heart Fail. 2009 Sep;2(5):409-16. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.836759. Epub 2009 Jun 15.
- Starling RC, Stehlik J, Baran DA, Armstrong B, Stone JR, Ikle D, Morrison Y, Bridges ND, Putheti P, Strom TB, Bhasin M, Guleria I, Chandraker A, Sayegh M, Daly KP, Briscoe DM, Heeger PS; CTOT-05 consortium. Multicenter Analysis of Immune Biomarkers and Heart Transplant Outcomes: Results of the Clinical Trials in Organ Transplantation-05 Study. Am J Transplant. 2016 Jan;16(1):121-36. doi: 10.1111/ajt.13422. Epub 2015 Aug 10.
- Pollack A, Nazif T, Mancini D, Weisz G. Detection and imaging of cardiac allograft vasculopathy. JACC Cardiovasc Imaging. 2013 May;6(5):613-23. doi: 10.1016/j.jcmg.2013.03.001.
- Parikh RV, Khush K, Pargaonkar VS, Luikart H, Grimm D, Yu M, Okada K, Honda Y, Yeung AC, Valantine H, Fearon WF. Association of Endothelin-1 With Accelerated Cardiac Allograft Vasculopathy and Late Mortality Following Heart Transplantation. J Card Fail. 2019 Feb;25(2):97-104. doi: 10.1016/j.cardfail.2018.12.001. Epub 2018 Dec 10.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
19 maja 2022
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
14 lutego 2023
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
14 lutego 2023
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
9 maja 2022
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
9 maja 2022
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
13 maja 2022
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
12 marca 2024
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
16 lutego 2024
Ostatnia weryfikacja
1 lutego 2024
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 18-001544
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Tak
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .