Pembrolizumab se sitravatinibem u recidivující rakoviny endometria a dalších solidních nádorů s nedostatečným systémem opravy nesouladu

Kritéria pro zařazení:

Aby byly subjekty způsobilé k zápisu, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít recidivující karcinom endometria nebo jiné solidní nádory s nedostatečným systémem opravy chybného párování. Deficit opravy nesouladu je definován 1. imunohistochemií se ztrátou exprese jednoho z těchto proteinů v nádorové tkáni podle definice standardní péče: MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2, 2. mikrostaelitu (MSI) nestabilní pomocí PCR podle standardní péče, 3. Vysoká MSI díky sekvenování nové generace pomocí komerční platformy, konkrétně testování CARIS, TEMPUS nebo Foundation.
2. Musí mít předchozí léčbu inhibitorem PD1, pembrolizumabem nebo jiným inhibitorem PD1/PDL1 s potvrzenou radiografickou progresí onemocnění během léčby pembrolizumabem nebo jinou PD1/PDL1.
3. Je povoleno až 5 předchozích linií terapie.
4. Předchozí antiangiogenní terapie není povolena s výjimkou bevacizumabu. Předchozí léčba bevacizumabem je povolena.
5. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 s alespoň jednou cílovou lézí.
6. Subjekty musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1.
7. Subjekty musí být starší 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pembrolizumabu v kombinaci se sitravatinibem u subjektů ve věku ≤ 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.

8. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů od zařazení, pokud není uvedeno jinak:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může být podán transfuzí)
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN).
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 x ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).
   • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
   • TSH v normálních ústavních mezích. Pokud je zvýšená, pacient může být způsobilý, pokud je vyhodnocen endokrinním specialistou, je mu nasazena substituční léčba a je považován za způsobilého bez současného nebo předchozího autoimunitního onemocnění.
9. Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
10. Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
11. Ochota používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání léčby, pokud existuje možnost otěhotnění
12. Dostupnost archivního bloku nádorové tkáně FFPE ze vzorku primární diagnózy, metastatického nebo recidivujícího místa. Pokud nelze poskytnout tkáňový blok FFPE, bude přijatelných 15 neobarvených sklíček (minimálně 10). Úplné podrobnosti naleznete v laboratorní příručce.
13. Protein v moči <2+ pomocí měrky na moč. Pokud je měrka >2+, pak je vyžadována 24hodinová přítomnost bílkovin v moči <2 g za 24 hodin.
14. Žádný důkaz nekontrolované hypertenze, jak je zdokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku (BP), provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny, ať už jde o stejnou návštěvu nebo různé návštěvy. Základní hodnoty systolického TK musí být <140 mm Hg a základní hodnoty diastolického TK musí být <90 mm Hg. Použití antihypertenzních léků ke kontrole TK je povoleno.
15. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od zařazení.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyřadí subjekt ze zápisu do studia.

1. Pacienti se sarkomem nebo karcinosarkomem
2. Nádory schopné opravy nesouladu
3. Předchozí protirakovinná terapie během 3 týdnů před zařazením do studie.
4. Předchozí chirurgický zákrok nebo ozařování během 3 týdnů před zařazením do studie. Během léčby nejsou povoleny operace zaměřené na rakovinu nebo ozařování.
5. Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní s prokázanou bez progrese onemocnění po dobu 6 měsíců.
6. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitory CTLA4 nebo jinými imunoterapeutickými činidly kromě pembrolizumabu nebo jiné anti-PD1/PDL1 terapie.
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili antiangiogenní terapii (terapii anti-VEGF). Předchozí léčba bevacizumabem je povolena.
8. Střevní obstrukce (s nebo bez gastrostomické sondy) nebo neschopnost užívat perorální léky
9. Pacienti s předchozí nebo současnou perforací střeva nebo píštělí
10. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako 140/90 mmHg nebo vyšší navzdory lékařské léčbě pomocí více léků
11. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.

12. Pacienti v současné době na imunosupresivní léčbě kromě:

    • Intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivní reakce (např. premedikace CT vyšetření).
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
13. Těhotné nebo kojící pacientky.
14. Známá anamnéza imunitně zprostředkované kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy. Pacienti, u kterých se vyvinula jakákoliv imunitně související toxicita 2. nebo vyššího stupně, která vyžaduje přerušení předchozí inhibice imunitního kontrolního bodu, budou vyloučeni. Pacienti s předchozí imunitně zprostředkovanou myokarditidou, CNS a oční toxicitou jakéhokoli stupně jsou vyloučeni.
15. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci nebo pacienti s ejekční frakcí < 40 %.
16. Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. toho zhoubného nádoru. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
17. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
18. Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu. Perorální antibiotická terapie je povolena.
19. Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
20. Očkování do 4 týdnů od první dávky léčby a během zkoušek je zakázáno s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín. Na bázi RNA (jako jsou vakcíny Moderna a Pfizer COVID-19) a virové vektory (nereplikující se vakcíny, jako je vakcína J&J COVID-19) jsou považovány za bezpečné a povolené.
21. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5 stupeň ≥ 3)
22. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.