Pembrolizumab con Sitravatinib nel carcinoma endometriale ricorrente e altri tumori solidi con sistema di riparazione del mismatch carente

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi all'iscrizione:

1. - I soggetti devono avere un carcinoma endometriale ricorrente o altri tumori solidi con sistema di riparazione del mismatch carente. Il deficit di riparazione del mismatch è definito da 1. Immunoistochimica con perdita di espressione di una di queste proteine ​​nel tessuto tumorale come definito dallo standard di cura: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, 2. Microstaellite (MSI) instabile mediante PCR per standard di cura, 3. MSI elevato mediante sequenziamento di nuova generazione utilizzando una piattaforma commerciale, in particolare CARIS, TEMPUS o Foundation testing.
2. Deve aver avuto una precedente terapia con un inibitore PD1, pembrolizumab o altro inibitore PD1/PDL1 con progressione radiografica confermata della malattia durante il trattamento con pembrolizumab o altra terapia PD1/PDL1.
3. Sono consentite fino a 5 precedenti linee di terapia.
4. Non è consentita una precedente terapia anti-angiogenetica ad eccezione del bevacizumab. È consentita una precedente terapia con bevacizumab.
5. I soggetti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 con almeno una lesione target.
6. I soggetti devono avere un performance status ECOG di 0-1.
7. I soggetti devono avere un'età >18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab in combinazione con sitravatinib in soggetti di età ≤18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

8. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito entro 14 giorni dall'arruolamento, salvo diversa indicazione:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (potrebbe essere stata trasfusa)
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
   • Clearance stimata della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
   • TSH entro i normali limiti istituzionali. Se elevato, il paziente può essere idoneo se valutato da uno specialista endocrino, sottoposto a terapia sostitutiva e ritenuto idoneo senza malattia autoimmune attuale o precedente.
9. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
10. Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
11. Disponibilità a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento se esiste un potenziale fertile
12. Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato da campione di diagnosi primaria, metastatico o sito ricorrente. Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati (minimo 10). Fare riferimento al manuale di laboratorio per i dettagli completi.
13. Proteine ​​urinarie <2+ mediante stick urinario. Se il dipstick è >2+, allora è richiesta una proteina urinaria delle 24 ore <2 g per 24 ore.
14. Nessuna evidenza di ipertensione incontrollata come documentato da 2 letture della pressione arteriosa (BP) al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza sia alla stessa visita che a visite diverse. Le letture della PA sistolica al basale devono essere <140 mm Hg e le letture della PA diastolica al basale devono essere <90 mm Hg. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare la pressione arteriosa.
15. I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento sono eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione allo studio.

1. Pazienti con sarcoma o carcinosarcoma
2. Tumori abili nella riparazione della mancata corrispondenza
3. Precedente terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
4. - Precedente intervento chirurgico o radioterapia entro 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio. La chirurgia diretta contro il cancro o le radiazioni non sono consentite durante il trattamento.
5. Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili con evidenza di nessuna progressione della malattia per 6 mesi.
6. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori CTLA4 o altri agenti immunoterapici ad eccezione di pembrolizumab o altra terapia anti-PD1/PDL1.
7. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-angiogenesi (terapia anti-VEGF). È consentita una precedente terapia con bevacizumab.
8. Ostruzione intestinale (con o senza tubo gastrostomico) o incapacità di assumere farmaci per via orale
9. Pazienti con perforazione o fistola intestinale pregressa o in atto
10. Ipertensione incontrollata definita come 140/90 mmHg o superiore nonostante la gestione medica con più farmaci
11. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.

12. Pazienti attualmente in terapia immunosoppressiva tranne:

    • Iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC)."
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti
13. Pazienti in gravidanza o allattamento.
14. Storia nota di colite immuno-mediata, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare. Saranno esclusi i pazienti che hanno sviluppato tossicità immunitarie di grado 2 o superiore che richiedono l'interruzione della precedente inibizione del checkpoint immunitario. Sono esclusi i pazienti con pregressa miocardite immuno-mediata, tossicità del sistema nervoso centrale e oculari di qualsiasi grado.
15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci o pazienti con frazione di eiezione < 40%.
16. Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
17. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
18. Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa. È consentita la terapia antibiotica orale.
19. Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
20. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati. I vaccini a base di RNA (come i vaccini Moderna e Pfizer COVID-19) e virali (vaccini non replicanti, come il vaccino J&J COVID-19) sono considerati sicuri e consentiti.
21. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5 ≥ 3)
22. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.