Pembrolizumab con sitravatinib en el cáncer de endometrio recurrente y otros tumores sólidos con sistema de reparación de errores deficientes

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción:

1. Los sujetos deben tener cáncer de endometrio recurrente u otros tumores sólidos con un sistema de reparación de desajustes deficiente. La deficiencia de reparación de desajustes se define por 1. Inmunohistoquímica con pérdida de expresión de una de estas proteínas en el tejido tumoral según lo definido por el estándar de atención: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, 2. Microstaellite (MSI) inestable por PCR según el estándar de atención, 3. MSI alto por secuenciación de próxima generación utilizando una plataforma comercial, específicamente pruebas CARIS, TEMPUS o Foundation.
2. Debe haber recibido terapia previa con un inhibidor de PD1, pembrolizumab u otro inhibidor de PD1/PDL1 con progresión radiográfica confirmada de la enfermedad mientras recibía pembrolizumab u otra terapia de PD1/PDL1.
3. Se permiten hasta 5 líneas de terapia previas.
4. No se permite el tratamiento antiangiogénico previo, excepto bevacizumab. Se permite la terapia previa con bevacizumab.
5. Los sujetos deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 con al menos una lesión diana.
6. Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-1.
7. Los sujetos deben ser mayores de 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pembrolizumab en combinación con sitravatinib en sujetos ≤18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

8. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación, dentro de los 14 días posteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (puede haber sido transfundida)
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
   • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
   • TSH dentro de los límites institucionales normales. Si está elevado, el paciente puede ser elegible si lo evalúa un especialista endocrino, se le coloca en terapia de reemplazo y se le considera elegible sin enfermedad autoinmune actual o previa.
9. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
10. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
11. Disposición a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento si existe la posibilidad de tener hijos
12. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo del espécimen de diagnóstico primario, sitio metastásico o recurrente. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo). Consulte el manual de laboratorio para obtener detalles completos.
13. Proteína urinaria <2+ por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es >2+, entonces se requiere proteína urinaria de 24 horas <2 g por 24 horas.
14. No hay evidencia de hipertensión no controlada según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial (PA) de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia, ya sea en la misma visita o en visitas diferentes. Las lecturas de PA sistólica de referencia deben ser <140 mm Hg y las lecturas de PA diastólica de referencia deben ser <90 mm Hg. Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la PA.
15. Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción en el estudio.

1. Pacientes con sarcoma o carcinosarcoma
2. Tumores competentes en la reparación de errores de emparejamiento
3. Terapia anticancerígena previa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
4. Cirugía previa o radiación dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. La cirugía dirigida contra el cáncer o la radiación no están permitidas durante el tratamiento.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables con evidencia de sin progresión de la enfermedad durante 6 meses.
6. Pacientes que hayan recibido terapia previa con inhibidores de CTLA4 u otros agentes inmunoterapéuticos excepto pembrolizumab u otra terapia anti-PD1/PDL1.
7. Pacientes que hayan recibido terapia anti-angiogénesis previa (terapia anti-VEGF). Se permite el tratamiento previo con bevacizumab.
8. Obstrucción intestinal (con o sin sonda de gastrostomía) o incapacidad para tomar medicamentos orales
9. Pacientes con una perforación o fístula intestinal anterior o actual
10. Hipertensión no controlada definida como 140/90 mmHg o mayor a pesar del manejo médico con múltiples medicamentos
11. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.

12. Pacientes actualmente en terapia inmunosupresora excepto:

    • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Esteroides como premedicación para la reacción de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)."
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente
13. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
14. Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar. Se excluirán los pacientes que desarrollaron toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario de grado 2 o más que requieran la interrupción de la inhibición previa del punto de control inmunitario. Se excluyen los pacientes con miocarditis previa inmunomediada, SNC y toxicidad ocular de cualquier grado.
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardiaca grave que requiera medicación o pacientes con fracción de eyección < 40%.
16. Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia. de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
17. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
18. Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa. Se permite la terapia con antibióticos orales.
19. Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
20. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas. Las vacunas basadas en ARN (como las vacunas contra el COVID-19 de Moderna y Pfizer) y las de vectores virales (vacunas que no se replican, como la vacuna contra el COVID-19 de J&J) se consideran seguras y permitidas.
21. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5 Grado ≥ 3)
22. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.