Pembrolitsumabi ja sitravatinibi toistuvassa kohdun limakalvon syövässä ja muissa kiinteissä kasvaimissa, joissa on puutteellinen yhteensopivuuskorjausjärjestelmä

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat ilmoittautua:

1. Koehenkilöillä on oltava toistuva kohdun limakalvosyöpä tai muita kiinteitä kasvaimia, joissa on puutteellinen yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä. Yhteensopimattomuuden korjauspuutos määritellään 1. Immunohistokemia, jossa yhden näistä proteiineista ilmentymisen häviäminen kasvainkudoksessa on määritelty hoitostandardissa: MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2, 2. PCR:llä epästabiili mikrostaelliitti (MSI) hoitostandardia kohden, 3. MSI-korkeus seuraavan sukupolven sekvensoinnilla kaupallisella alustalla, erityisesti CARIS-, TEMPUS- tai Foundation-testauksella.
2. Hänellä on täytynyt olla aiempaa hoitoa PD1-estäjillä, pembrolitsumabilla tai muulla PD1/PDL1-estäjillä, joilla on vahvistettu sairauden radiologisesti eteneminen pembrolitsumabi- tai muun PD1/PDL1-hoidon aikana.
3. Enintään 5 aikaisempaa hoitojaksoa sallitaan.
4. Aiempi antiangiogeneesihoito ei ole sallittu bevasitsumabia lukuun ottamatta. Aiempi bevasitsumabihoito on sallittu.
5. Koehenkilöillä on oltava RECIST 1.1:een perustuva mitattavissa oleva sairaus ja vähintään yksi kohdeleesio.
6. Koehenkilöiden ECOG-suorituskyvyn tilan on oltava 0–1.
7. Tutkittavien tulee olla yli 18-vuotiaita. Koska pembrolitsumabin ja sitravatinibin yhdistelmäkäytöstä ≤18-vuotiailla koehenkilöillä ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.

8. Koehenkilöillä on oltava alla määritellyt normaalit elinten ja ytimen toiminnot 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta, ellei toisin mainita:

   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (saanut olla verensiirrossa)
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mcL
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
   • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN tai ASAT- ja ALT-tasot ≤ 5 x ULN (potilailla, joilla on dokumentoitu metastaattinen maksasairaus).
   • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan
   • TSH normaaleissa laitosrajoissa. Jos potilas on kohonnut, potilas voi olla kelvollinen, jos endokriininen asiantuntija arvioi hänet, hänelle määrätään korvaushoito ja hänen katsotaan olevan kelvollinen ilman nykyistä tai aikaisempaa autoimmuunisairautta.
9. Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
10. Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
11. halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen, jos hedelmällisyyttä on olemassa
12. Arkistoidun FFPE-kasvainkudoslohkon saatavuus ensisijaisesta diagnoosinäytteestä, metastaattisesta tai toistuvasta kohdasta. Jos FFPE-kudosblokkia ei voida antaa, 15 värjäämätöntä objektilasia (vähintään 10) hyväksytään. Katso täydelliset tiedot laboratorion käsikirjasta.
13. Virtsan proteiini <2+ virtsan mittatikulla. Jos mittatikku on >2+, tarvitaan 24 tunnin virtsan proteiinia <2 g 24 tunnin aikana.
14. Ei todisteita hallitsemattomasta verenpaineesta, mikä on dokumentoitu kahdella lähtötason verenpainelukemalla, jotka otettiin vähintään 1 tunnin välein, olipa kyseessä sama tai eri käynnit. Systolisen verenpaineen peruslukemien on oltava <140 mm Hg ja diastolisen verenpaineen perustason <90 mm Hg. Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallitsemiseksi on sallittua.
15. Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.

Poissulkemiskriteerit:

Jokin seuraavista sulkee kohteen pois opintoihin ilmoittautumisesta.

1. Potilaat, joilla on sarkooma tai karsinosarkooma
2. Mismatch korjaa taitavia kasvaimia
3. Aiempi syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
4. Aiempi leikkaus tai sädehoito 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Syöpäohjattu leikkaus tai sädehoito ei ole sallittu hoidon aikana.
5. Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen osallistumista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja ja todisteita ei taudin etenemistä 6 kuukauteen.
6. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa CTLA4-estäjillä tai muilla immunoterapeuttisilla aineilla, paitsi pembrolitsumabia tai muuta anti-PD1/PDL1-hoitoa.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa angiogeneesin vastaista hoitoa (anti-VEGF-hoito). Aiempi bevasitsumabihoito on sallittu.
8. Suolen tukkeuma (gastrostomialetkun kanssa tai ilman) tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
9. Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen suolen perforaatio tai fisteli
10. Hallitsematon kohonnut verenpaine, joka määritellään 140/90 mmHg tai korkeammaksi huolimatta lääketieteellisestä hoidosta useilla lääkkeillä
11. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immuunivastetta stimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

12. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä immunosuppressiivista hoitoa, paitsi:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioon (esim. CT-esilääkitys).
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
13. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
14. Tunnettu immuunivälitteinen paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi. Potilaat, joille kehittyi asteen 2 tai useampia immuunijärjestelmään liittyviä toksisuuksia, jotka edellyttävät aikaisemman immuunijärjestelmän tarkastuspisteen eston lopettamista, suljetaan pois. Potilaat, joilla on aiemmin ollut immuunivälitteinen sydänlihastulehdus, keskushermosto- ja silmätoksisuus minkä tahansa asteisena, suljetaan pois.
15. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ), tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, tai potilaat, joiden ejektiofraktio on < 40 %.
16. Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita: Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta ja tutkijan mielestä heillä on alhainen uusiutumisriski tuosta pahanlaatuisuudesta. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
17. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
18. Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa. Suun kautta otettava antibioottihoito on sallittu.
19. Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen)
20. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista. RNA-pohjaiset (kuten Modernan ja Pfizerin COVID-19-rokotteet) ja virusvektorit (replikoitumattomat rokotteet, kuten J&J COVID-19 -rokote) katsotaan turvallisiksi ja sallittuiksi.
21. Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)
22. Aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); Kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.