Pembrolizumabe com Sitravatinibe em câncer de endométrio recorrente e outros tumores sólidos com sistema de reparo de incompatibilidade deficiente

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição:

1. Os indivíduos devem ter câncer de endométrio recorrente ou outros tumores sólidos com sistema de reparo de incompatibilidade deficiente. A deficiência de reparo incompatível é definida por 1. Imuno-histoquímica com perda de expressão de uma dessas proteínas no tecido tumoral conforme definido pelo padrão de tratamento: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, 2. Microstaellite (MSI) instável por PCR por padrão de tratamento, 3. Alto MSI por sequenciamento de próxima geração usando plataforma comercial especificamente testes CARIS, TEMPUS ou Foundation.
2. Deve ter feito terapia anterior com um inibidor de PD1, pembrolizumabe ou outro inibidor de PD1/PDL1 com progressão radiográfica confirmada da doença durante o tratamento com pembrolizumabe ou outra terapia de PD1/PDL1.
3. São permitidas até 5 linhas anteriores de terapia.
4. A terapia antiangiogênica anterior não é permitida, exceto para bevacizumabe. A terapia prévia com bevacizumabe é permitida.
5. Os indivíduos devem ter doença mensurável com base em RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão alvo.
6. Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0-1.
7. Os indivíduos devem ter idade > 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe em combinação com sitravatinibe em indivíduos ≤ 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.

8. Os indivíduos devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido abaixo, dentro de 14 dias após a inscrição, a menos que indicado de outra forma:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pode ter sido transfundido)
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
   • Depuração estimada de creatinina ≥ 40 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
   • TSH dentro dos limites institucionais normais. Se elevado, o paciente pode ser elegível se avaliado por um especialista endócrino, colocado em terapia de reposição e considerado elegível sem doença autoimune atual ou anterior.
9. Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
10. Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
11. Disposto a usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 6 meses após a administração do último tratamento, se houver potencial para engravidar
12. Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo do espécime de diagnóstico primário, local metastático ou recorrente. Se não for possível fornecer um bloco de tecido FFPE, serão aceitáveis ​​15 lâminas não coradas (no mínimo 10). Consulte o manual do laboratório para obter detalhes completos.
13. Proteína urinária <2+ por tira reagente de urina. Se a vareta for >2+, então é necessária proteína urinária de 24 horas <2 g por 24 horas.
14. Nenhuma evidência de hipertensão não controlada conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial (PA) de linha de base feitas com pelo menos 1 hora de intervalo, seja na mesma visita ou em visitas diferentes. As leituras basais da PA sistólica devem ser <140 mm Hg, e as leituras basais da PA diastólica devem ser <90 mm Hg. É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da PA.
15. Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a inscrição são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição no estudo.

1. Pacientes com sarcoma ou carcinossarcoma
2. Tumores proficientes no reparo de incompatibilidade
3. Terapia anti-câncer anterior dentro de 3 semanas antes da inscrição no estudo.
4. Cirurgia prévia ou radiação dentro de 3 semanas antes da inscrição no estudo. A cirurgia ou radiação direcionada ao câncer não são permitidas durante o tratamento.
5. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis ​​com evidência de sem progressão da doença por 6 meses.
6. Pacientes que receberam terapia anterior com inibidores de CTLA4 ou outros agentes imunoterapêuticos, exceto pembrolizumabe ou outra terapia anti-PD1/PDL1.
7. Pacientes que receberam terapia antiangiogênica anterior (terapia anti-VEGF). A terapia prévia com bevacizumabe é permitida.
8. Obstrução intestinal (com ou sem tubo de gastrostomia) ou incapacidade de tomar medicamentos orais
9. Pacientes com perfuração intestinal anterior ou atual ou fístula
10. Hipertensão não controlada definida como 140/90mmHg ou mais, apesar do tratamento médico com vários medicamentos
11. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

12. Pacientes atualmente em terapia imunossupressora, exceto:

    • Injeções de esteróides intranasais, inaladas, tópicas ou locais (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Esteróides como pré-medicação para reação de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)."
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
13. Pacientes grávidas ou amamentando.
14. História conhecida de colite imunomediada, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar. Os pacientes que desenvolveram qualquer grau 2 ou mais de toxicidade relacionada ao sistema imunológico que exijam a descontinuação da inibição do ponto de controle imunológico anterior serão excluídos. Pacientes com miocardite imunomediada anterior, SNC e toxicidade ocular de qualquer grau são excluídos.
15. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave com necessidade de medicação ou pacientes com fração de ejeção < 40%.
16. Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele.
17. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
18. Infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa. A antibioticoterapia oral é permitida.
19. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
20. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas. Baseados em RNA (como as vacinas Moderna e Pfizer COVID-19) e vetores virais (vacinas não replicantes, como a vacina J&J COVID-19) são considerados seguros e permitidos.
21. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5 Grau ≥ 3)
22. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.