Pembrolizumab med Sitravatinib ved tilbakevendende endometriekreft og andre solide svulster med mangelfullt mismatch reparasjonssystem

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding:

1. Forsøkspersonene må ha tilbakevendende endometriekreft eller andre solide svulster med mangelfullt mismatch-reparasjonssystem. Mismatch reparasjonsmangel er definert av 1. Immunhistokjemi med tap av ekspresjon av ett av disse proteinene i tumorvev som definert av standard behandling: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2, 2. Microstaellite (MSI) ustabil ved PCR per standard behandling, 3. MSI høy ved neste generasjons sekvensering ved bruk av kommersiell plattform spesifikt CARIS, TEMPUS eller Foundation-testing.
2. Må ha hatt tidligere behandling med en PD1-hemmer, pembrolizumab eller annen PD1/PDL1-hemmer med bekreftet radiografisk sykdomsprogresjon under pembrolizumab eller annen PD1/PDL1-behandling.
3. Opptil 5 tidligere behandlingslinjer er tillatt.
4. Tidligere anti-angiogenesebehandling er ikke tillatt bortsett fra bevacizumab. Tidligere behandling med bevacizumab er tillatt.
5. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1 med minst én mållesjon.
6. Emner må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
7. Forsøkspersonene må være over 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pembrolizumab i kombinasjon med sitravatinib hos personer ≤18 år, er barn ekskludert fra denne studien.

8. Forsøkspersoner må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 14 dager etter påmelding med mindre annet er angitt:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan ha blitt transfundert)
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
   • Blodplateantall ≥ 100 000/mcL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN).
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN eller AST- og ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN (for personer med dokumentert metastatisk sykdom i leveren).
   • Estimert kreatininclearance ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
   • TSH innenfor normale institusjonelle grenser. Hvis forhøyet, kan pasienten være kvalifisert hvis den blir evaluert av en endokrin spesialist, satt på erstatningsterapi og anses som kvalifisert uten nåværende eller tidligere autoimmun sykdom.
9. Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
10. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
11. Villig til å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og i minst 6 måneder etter siste behandlingsadministrering dersom det er fruktbarhet
12. Tilgjengelighet av en arkivert FFPE-tumorvevsblokk fra primærdiagnoseprøve, metastatisk eller tilbakevendende sted. Hvis en FFPE-vevsblokk ikke kan leveres, vil 15 ufargede objektglass (minimum 10) være akseptable. Vennligst se laboratoriehåndboken for fullstendige detaljer.
13. Urinprotein <2+ ved urinpeilepinne. Hvis peilepinnen er >2+, er 24-timers urinprotein <2 g per 24 timer nødvendig.
14. Ingen tegn på ukontrollert hypertensjon som dokumentert ved 2 baseline blodtrykksmålinger tatt med minst 1 times mellomrom, enten det er samme besøk eller forskjellige besøk. Baseline systoliske BP-avlesninger må være <140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-avlesninger må være <90 mm Hg. Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt.
15. HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra studieregistrering.

1. Pasienter med sarkom eller karsinosarkom
2. Mismatch reparasjonsdyktige svulster
3. Tidligere anti-kreftbehandling innen 3 uker før studieregistrering.
4. Tidligere operasjon eller stråling innen 3 uker før studieopptak. Kreftrettet kirurgi eller stråling er ikke tillatt under behandlingen.
5. Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studieregistrering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabile med bevis for ingen sykdomsprogresjon på 6 måneder.
6. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med CTLA4-hemmere eller andre immunterapeutiske midler unntatt pembrolizumab eller annen anti-PD1/PDL1-behandling.
7. Pasienter som har mottatt tidligere anti-angiogenesebehandling (anti-VEGF-terapi). Tidligere behandling med bevacizumab er tillatt.
8. Tarmobstruksjon (med eller uten gastrostomisonde) eller manglende evne til å ta orale medisiner
9. Pasienter med tidligere eller nåværende tarmperforering eller fistel
10. Ukontrollert hypertensjon definert som 140/90 mmHg eller høyere til tross for medisinsk behandling med flere medisiner
11. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

12. Pasienter på immunsuppressiv behandling unntatt:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjon (f.eks. CT-skanning premedisinering)."
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende
13. Pasienter som er gravide eller ammer.
14. Kjent historie med immunmediert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt, lungefibrose. Pasienter som utviklet noen grad 2 eller flere immunrelaterte toksisiteter som krever seponering av tidligere immunkontrollpunkt-hemming, vil bli ekskludert. Pasienter med tidligere immunmediert myokarditt, CNS og okulær toksisitet av enhver grad er ekskludert.
15. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller pasienter med ejeksjonsfraksjon < 40 %.
16. Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
17. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
18. Aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi. Oral antibiotikabehandling er tillatt.
19. Kjent hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
20. Vaksinasjon innen 4 uker etter første behandlingsdose og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner. RNA-baserte (som Moderna og Pfizer COVID-19-vaksiner) og viral-vektor (ikke-replikerende vaksiner, som J&J COVID-19-vaksine) anses som trygge og tillatte.
21. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)
22. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.