Pembrolizumab z sitwatynibem w nawracającym raku endometrium i innych guzach litych z niedoborem systemu naprawy niedopasowań

Kryteria przyjęcia:

Przedmioty muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do rejestracji:

1. Pacjentki muszą mieć nawracającego raka endometrium lub inne guzy lite z niedoborem systemu naprawy niedopasowania. Niedobór naprawy niedopasowania jest zdefiniowany przez 1. Immunohistochemię z utratą ekspresji jednego z tych białek w tkance nowotworowej, zgodnie ze standardem opieki: MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2, 2. Mikrostaellit (MSI) niestabilny w PCR zgodnie ze standardem opieki, 3. MSI wysoki dzięki sekwencjonowaniu nowej generacji przy użyciu komercyjnej platformy, w szczególności testów CARIS, TEMPUS lub Foundation.
2. Musi być wcześniej leczony inhibitorem PD1, pembrolizumabem lub innym inhibitorem PD1/PDL1 z potwierdzoną radiograficznie progresją choroby podczas leczenia pembrolizumabem lub inną terapią PD1/PDL1.
3. Dozwolone jest do 5 wcześniejszych linii terapii.
4. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia antyangiogenna, z wyjątkiem bewacyzumabu. Dozwolona jest wcześniejsza terapia bewacyzumabem.
5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 z co najmniej jedną zmianą docelową.
6. Osoby badane muszą mieć status sprawności ECOG 0-1.
7. Uczestnicy muszą być w wieku >18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z sitrawatynibem u osób w wieku ≤18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.

8. Uczestnicy muszą wykazywać prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją, w ciągu 14 dni od włączenia, o ile nie wskazano inaczej:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (mogła być przetoczona)
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN lub poziomy AspAT i ALT ≤ 5 x GGN (u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby).
   • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub standardową lokalną metodą instytucjonalną)
   • TSH w normalnych granicach instytucjonalnych. Jeśli jest podwyższony, pacjent może się kwalifikować, jeśli zostanie oceniony przez specjalistę endokrynologa, poddany terapii zastępczej i uznany za kwalifikującego się bez obecnej lub wcześniejszej choroby autoimmunologicznej.
9. Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
11. Chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje potencjał do zajścia w ciążę
12. Dostępność archiwalnego bloku tkanki guza FFPE z pierwotnej próbki diagnostycznej, miejsca przerzutów lub nawrotu. Jeśli nie można zapewnić bloczka tkankowego FFPE, akceptowalnych będzie 15 niezabarwionych szkiełek (minimum 10). Szczegółowe informacje znajdują się w podręczniku laboratoryjnym.
13. Białko w moczu <2+ na podstawie testu paskowego moczu. Jeśli wynik testu paskowego wynosi >2+, wymagane jest stężenie białka w 24-godzinnym moczu <2 g na 24 godziny.
14. Brak oznak niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, co zostało udokumentowane przez 2 podstawowe pomiary ciśnienia krwi (BP) wykonane w odstępie co najmniej 1 godziny, niezależnie od tego, czy podczas tej samej wizyty, czy podczas różnych wizyt. Wyjściowe odczyty ciśnienia skurczowego muszą wynosić <140 mm Hg, a wyjściowe odczyty ciśnienia rozkurczowego muszą wynosić <90 mm Hg. Dozwolone jest stosowanie leków hipotensyjnych w celu kontroli BP.
15. Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy pacjenta z rejestracji na badanie.

1. Pacjenci z mięsakiem lub rakiem
2. Guzy zdolne do naprawy niezgodności
3. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
4. Wcześniejsza operacja lub radioterapia w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania. Chirurgia ukierunkowana na raka lub radioterapia nie są dozwolone podczas leczenia.
5. Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są neurologicznie stabilni z dowodami Brak progresji choroby przez 6 miesięcy.
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorami CTLA4 lub innymi lekami immunoterapeutycznymi z wyjątkiem pembrolizumabu lub inną terapią anty-PD1/PDL1.
7. Pacjenci, u których wcześniej zastosowano terapię antyangiogenetyczną (leczenie anty-VEGF). Dozwolona jest wcześniejsza terapia bewacyzumabem.
8. Niedrożność jelit (z rurką gastrostomijną lub bez) lub niemożność przyjmowania leków doustnych
9. Pacjenci z przebytą lub obecną perforacją jelita lub przetoką
10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako 140/90 mmHg lub większe pomimo leczenia medycznego wieloma lekami
11. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.

12. Pacjenci aktualnie poddawani terapii immunosupresyjnej, z wyjątkiem:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).”
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik
13. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
14. Znana historia zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, choroby zapalnej jelit, zapalenia płuc, zwłóknienia płuc. Pacjenci, u których rozwinęła się jakakolwiek toksyczność związana z układem odpornościowym stopnia 2 lub wyższego, wymagająca przerwania wcześniejszego hamowania immunologicznych punktów kontrolnych, zostaną wykluczeni. Wykluczeni są pacjenci z wcześniejszym zapaleniem mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, toksycznością ośrodkowego układu nerwowego i oka dowolnego stopnia.
15. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub pacjenci z frakcją wyrzutową < 40%.
16. Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ, rak szyjki in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
17. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
18. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego. Dozwolona jest antybiotykoterapia doustna.
19. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na obecność przeciwciał anty-HCV jest dodatni)
20. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych. Oparte na RNA (takie jak szczepionki Moderna i Pfizer COVID-19) oraz wektory wirusowe (szczepionki niereplikujące się, takie jak szczepionka J&J COVID-19) są uważane za bezpieczne i dozwolone.
21. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5)
22. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inny stopień ≤ 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.