Pembrolizumab med Sitravatinib ved tilbagevendende endometriecancer og andre solide tumorer med mangelfuldt mismatch reparationssystem

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til tilmelding:

1. Forsøgspersoner skal have tilbagevendende endometriecancer eller andre solide tumorer med mangelfuldt mismatch reparationssystem. Mismatch reparationsmangel er defineret ved 1. Immunhistokemi med tab af ekspression af et af disse proteiner i tumorvæv som defineret af standardbehandling: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2, 2. Microstaellite (MSI) ustabil ved PCR pr. 3. MSI høj ved næste generations sekventering ved hjælp af kommerciel platform specifikt CARIS, TEMPUS eller Foundation test.
2. Skal have haft tidligere behandling med en PD1-hæmmer, pembrolizumab eller en anden PD1/PDL1-hæmmer med bekræftet radiografisk progression af sygdom, mens du var i pembrolizumab eller anden PD1/PDL1-behandling.
3. Op til 5 tidligere behandlingslinjer er tilladt.
4. Forudgående anti-angiogenesebehandling er ikke tilladt bortset fra bevacizumab. Forudgående behandling med bevacizumab er tilladt.
5. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 med mindst én mållæsion.
6. Emner skal have en ECOG-præstationsstatus på 0-1.
7. Forsøgspersonerne skal være >18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pembrolizumab i kombination med sitravatinib til forsøgspersoner ≤18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.

8. Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 14 dage efter tilmelding, medmindre andet er angivet:

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan være blevet transfunderet)
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
   • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN).
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN eller AST- og ALT-niveauer ≤ 5 x ULN (for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren).
   • Estimeret kreatininclearance ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
   • TSH inden for normale institutionelle grænser. Hvis forhøjet, kan patienten være berettiget, hvis den vurderes af en endokrin specialist, placeres i erstatningsterapi og anses for at være kvalificeret uden aktuel eller tidligere autoimmun sygdom.
9. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
10. Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
11. Villig til at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste behandlingsadministration, hvis der er fødedygtighed
12. Tilgængelighed af en arkiveret FFPE-tumorvævsblok fra primær diagnoseprøve, metastatisk eller tilbagevendende sted. Hvis en FFPE-vævsblok ikke kan leveres, vil 15 ufarvede objektglas (minimum 10) være acceptable. Se venligst laboratoriemanualen for fuldstændige detaljer.
13. Urinprotein <2+ ved urinpind. Hvis målepinden er >2+, kræves 24-timers urinprotein <2 g pr. 24 timer.
14. Ingen tegn på ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger (BP) taget med mindst 1 times mellemrum, uanset om det er samme besøg eller forskellige besøg. Baseline systoliske BP-aflæsninger skal være <140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-aflæsninger skal være <90 mm Hg. Brugen af ​​antihypertensiv medicin til at kontrollere BP er tilladt.
15. HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter tilmelding er kvalificerede til dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke et emne fra studietilmelding.

1. Patienter med sarkom eller carcinosarkom
2. Mismatch reparation dygtige tumorer
3. Forudgående kræftbehandling inden for 3 uger før studieindskrivning.
4. Forudgående operation eller stråling inden for 3 uger før studieindskrivning. Kræft rettet kirurgi eller stråling er ikke tilladt under behandlingen.
5. Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile med tegn på ingen sygdomsprogression i 6 måneder.
6. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med CTLA4-hæmmere eller andre immunterapeutiske midler undtagen pembrolizumab eller anden anti-PD1/PDL1-behandling.
7. Patienter, der tidligere har modtaget anti-angiogenesebehandling (anti-VEGF-terapi). Forudgående behandling med bevacizumab er tilladt.
8. Tarmobstruktion (med eller uden gastrostomisonde) eller manglende evne til at tage oral medicin
9. Patienter med en tidligere eller aktuel tarmperforation eller fistel
10. Ukontrolleret hypertension defineret som 140/90 mmHg eller mere på trods af medicinsk behandling med flere medicin
11. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.

12. Patienter i øjeblikket i immunsuppressiv behandling undtagen:

    • Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktion (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)."
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
13. Patienter, der er gravide eller ammer.
14. Kendt historie med immunmedieret colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose. Patienter, som har udviklet nogen grad 2 eller flere immunrelaterede toksiciteter, der kræver seponering af tidligere immuncheckpoint-hæmning, vil blive udelukket. Patienter med tidligere immunmedieret myocarditis, CNS og okulær toksicitet af enhver grad er udelukket.
15. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller patienter med ejektionsfraktion < 40 %.
16. Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
17. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
18. Aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi. Oral antibiotikabehandling er tilladt.
19. Kendt hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
20. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen og under forsøg er forbudt med undtagelse af administration af inaktiverede vacciner. RNA-baserede (såsom Moderna og Pfizer COVID-19-vacciner) og viral-vektor (ikke-replikerende vacciner, såsom J&J COVID-19-vaccine) betragtes som sikre og tilladte.
21. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)
22. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.