Пембролизумаб с ситраватинибом при рецидивирующем раке эндометрия и других солидных опухолях с недостаточной системой восстановления несоответствия

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на зачисление:

1. Субъекты должны иметь рецидивирующий рак эндометрия или другие солидные опухоли с недостаточной системой восстановления несоответствия. Дефицит репарации несоответствия определяется 1. Иммуногистохимией с потерей экспрессии одного из этих белков в опухолевой ткани в соответствии со стандартом лечения: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, 2. Микросталлитом (MSI), нестабильным с помощью ПЦР в соответствии со стандартом лечения, 3. Высокий уровень MSI за счет секвенирования следующего поколения с использованием коммерческой платформы, в частности CARIS, TEMPUS или Foundation testing.
2. Должен пройти предшествующую терапию ингибитором PD1, пембролизумабом или другим ингибитором PD1/PDL1 с подтвержденным рентгенологическим прогрессированием заболевания во время лечения пембролизумабом или другой терапией PD1/PDL1.
3. Допускается до 5 предшествующих линий терапии.
4. Предварительная антиангиогенная терапия не допускается, за исключением бевацизумаба. Допускается предшествующая терапия бевацизумабом.
5. Субъекты должны иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1 с по крайней мере одним целевым поражением.
6. Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0-1.
7. Субъекты должны быть старше 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба в комбинации с ситраватинибом у пациентов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.

8. Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 14 дней после регистрации, если не указано иное:

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание)
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN или уровни AST и ALT ≤ 5 x ULN (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)
   • ТТГ в пределах нормы. Если повышенный уровень, пациент может иметь право на участие, если его осмотрит специалист-эндокринолог, ему будет назначена заместительная терапия и он будет признан соответствующим критериям без текущего или предшествующего аутоиммунного заболевания.
9. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
10. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
11. Готовность использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение не менее 6 месяцев после последнего введения препарата, если существует потенциал деторождения.
12. Наличие архивного блока опухолевой ткани FFPE из первичного диагностического образца, метастатического или рецидивирующего очага. Если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, тогда будет приемлемо 15 неокрашенных предметных стекол (минимум 10). Пожалуйста, обратитесь к лабораторному руководству для получения полной информации.
13. Белок в моче <2+ по тесту мочи. Если тест-полоска >2+, то требуется суточная концентрация белка в моче <2 г за 24 часа.
14. Отсутствие признаков неконтролируемой артериальной гипертензии, подтвержденных двумя показателями исходного артериального давления (АД), взятыми с интервалом не менее 1 часа, будь то одно и то же посещение или разные посещения. Базовые показатели систолического АД должны быть <140 мм рт.ст., а базовые показатели диастолического АД должны быть <90 мм рт.ст. Допускается применение антигипертензивных препаратов для контроля АД.
15. Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после включения.

Критерий исключения:

Присутствие любого из следующего исключает субъекта из зачисления на исследование.

1. Пациенты с саркомой или карциносаркомой
2. Опухоли, способные к несоответствию репарации
3. Предшествующая противораковая терапия в течение 3 недель до включения в исследование.
4. Предшествующая операция или облучение в течение 3 недель до включения в исследование. Хирургическое вмешательство или облучение, направленное на рак, не допускаются во время лечения.
5. Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны с признаками отсутствие прогрессирования заболевания в течение 6 мес.
6. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами CTLA4 или другими иммунотерапевтическими агентами, кроме пембролизумаба или другой анти-PD1/PDL1-терапии.
7. Пациенты, ранее получавшие антиангиогенную терапию (анти-VEGF терапию). Разрешена предварительная терапия бевацизумабом.
8. Непроходимость кишечника (с гастростомической трубкой или без нее) или неспособность принимать пероральные препараты
9. Пациенты с перфорацией кишечника или фистулой в анамнезе или в настоящее время.
10. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как 140/90 мм рт. ст. или выше, несмотря на медикаментозное лечение несколькими препаратами.
11. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

12. Пациенты, в настоящее время получающие иммуносупрессивную терапию, за исключением:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Стероиды в качестве премедикации при реакции гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)».
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
13. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
14. Иммуноопосредованный колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, фиброз легких в анамнезе. Пациенты, у которых развилась любая иммунотоксичность 2 степени или выше, требующая прекращения предшествующего ингибирования иммунных контрольных точек, будут исключены. Исключаются пациенты с предшествующим иммуноопосредованным миокардитом, поражением ЦНС и глазной токсичностью любой степени.
15. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ), или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, или пациенты с фракцией выброса < 40%.
16. Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива. этой злокачественности. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
17. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
18. Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии. Допускается пероральная антибактериальная терапия.
19. Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
20. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы лечения и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин. РНК-содержащие (такие как вакцины Moderna и Pfizer COVID-19) и вирусные векторные (нереплицирующиеся вакцины, такие как вакцина J&J COVID-19) считаются безопасными и разрешенными.
21. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)
22. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.