Pembrolizumab mit Sitravatinib bei rezidivierendem Endometriumkarzinom und anderen soliden Tumoren mit mangelhaftem Mismatch-Reparatursystem

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Aufnahmekriterien erfüllen, um für die Einschreibung in Frage zu kommen:

1. Die Probanden müssen wiederkehrenden Endometriumkrebs oder andere solide Tumore mit mangelhaftem Mismatch-Reparatursystem haben. Mismatch-Repair-Defizienz ist definiert durch 1. Immunhistochemie mit Verlust der Expression eines dieser Proteine ​​im Tumorgewebe gemäß Definition durch Standardbehandlung: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, 2. Mikrostaellit (MSI) instabil durch PCR pro Behandlungsstandard, 3. MSI hoch durch Sequenzierung der nächsten Generation unter Verwendung kommerzieller Plattformen, insbesondere CARIS-, TEMPUS- oder Foundation-Tests.
2. Muss eine vorherige Therapie mit einem PD1-Inhibitor, Pembrolizumab oder einem anderen PD1 / PDL1-Inhibitor mit bestätigtem radiologischem Fortschreiten der Krankheit während der Pembrolizumab- oder anderen PD1 / PDL1-Therapie erhalten haben.
3. Bis zu 5 vorherige Therapielinien sind erlaubt.
4. Eine vorherige Anti-Angiogenese-Therapie ist nicht erlaubt, mit Ausnahme von Bevacizumab. Eine vorherige Therapie mit Bevacizumab ist erlaubt.
5. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 mit mindestens einer Zielläsion haben.
6. Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben.
7. Die Probanden müssen älter als 18 Jahre sein. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Sitravatinib bei Personen im Alter von ≤ 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

8. Die Probanden müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben, sofern nicht anders angegeben:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann transfundiert worden sein)
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN (für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
   • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
   • TSH innerhalb normaler institutioneller Grenzen. Bei erhöhten Werten kann der Patient in Frage kommen, wenn er von einem endokrinen Spezialisten untersucht, einer Ersatztherapie unterzogen und ohne aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankung als in Frage kommend erachtet wird.
9. Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
10. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
11. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlungsverabreichung, wenn ein gebärfähiges Potenzial besteht
12. Verfügbarkeit eines archivierten FFPE-Tumorgewebeblocks aus der primär diagnostizierten Probe, der metastatischen oder rezidivierenden Stelle. Wenn kein FFPE-Gewebeblock bereitgestellt werden kann, sind 15 ungefärbte Objektträger (mindestens 10) akzeptabel. Ausführliche Informationen finden Sie im Laborhandbuch.
13. Protein im Urin <2+ durch Urinteststreifen. Wenn der Teststreifen >2+ ist, dann ist ein 24-Stunden-Protein im Urin von <2 g pro 24 Stunden erforderlich.
14. Kein Hinweis auf unkontrollierten Bluthochdruck, dokumentiert durch 2 Basislinien-Blutdruckmessungen (BP), die im Abstand von mindestens 1 Stunde durchgeführt wurden, unabhängig davon, ob es sich um denselben Besuch oder um verschiedene Besuche handelte. Die systolischen BD-Ausgangswerte müssen < 140 mm Hg und die diastolischen BD-Ausgangswerte müssen < 90 mm Hg betragen. Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.
15. HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Studieneinschreibung aus.

1. Patienten mit Sarkom oder Karzinosarkom
2. Mismatch-Reparatur kompetente Tumore
3. Vorherige Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studieneinschluss.
4. Vorherige Operation oder Bestrahlung innerhalb von 3 Wochen vor Studieneinschluss. Auf Krebs gerichtete Operationen oder Bestrahlungen sind während der Behandlung nicht erlaubt.
5. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme in die Studie erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind mit Nachweis von keine Krankheitsprogression für 6 Monate.
6. Patienten, die zuvor eine Therapie mit CTLA4-Inhibitoren oder anderen Immuntherapeutika erhalten haben, mit Ausnahme von Pembrolizumab oder einer anderen Anti-PD1/PDL1-Therapie.
7. Patienten, die zuvor eine Anti-Angiogenese-Therapie (Anti-VEGF-Therapie) erhalten haben. Eine vorherige Bevacizumab-Therapie ist erlaubt.
8. Darmverschluss (mit oder ohne Gastrostomiesonde) oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
9. Patienten mit einer früheren oder aktuellen Darmperforation oder Fistel
10. Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als 140/90 mmHg oder höher trotz medizinischer Behandlung mit mehreren Medikamenten
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.

12. Patienten, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten, außer:

    • Intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)."
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
13. Patienten, die schwanger sind oder stillen.
14. Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose. Patienten, die immunbezogene Toxizitäten Grad 2 oder höher entwickelt haben, die das Absetzen einer vorherigen Immuncheckpoint-Hemmung erfordern, werden ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger immunvermittelter Myokarditis, ZNS- und Augentoxizität jeglichen Grades sind ausgeschlossen.
15. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder Patienten mit einer Ejektionsfraktion < 40 %.
16. Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen dieser Bösartigkeit. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
17. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
18. Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert. Eine orale Antibiotikatherapie ist erlaubt.
19. Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
20. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis und während Studien ist verboten, außer für die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen. RNA-basierte (wie Moderna- und Pfizer-COVID-19-Impfstoffe) und virale Vektorimpfstoffe (nicht-replizierende Impfstoffe, wie J&J COVID-19-Impfstoff) gelten als sicher und erlaubt.
21. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5 Grad ≥ 3)
22. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.