Pembrolizumab met sitravatinib bij recidiverende endometriumkanker en andere solide tumoren met een gebrekkig herstelsysteem voor mismatches

Inclusiecriteria:

Onderwerpen moeten aan alle volgende opnamecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:

1. Proefpersonen moeten recidiverende endometriumkanker of andere solide tumoren hebben met een gebrekkig herstelsysteem voor mismatches. Mismatch-reparatiedeficiëntie wordt gedefinieerd door 1. Immunohistochemie met verlies van expressie van een van deze eiwitten in tumorweefsel zoals gedefinieerd door de zorgstandaard: MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2, 2. Microstaelliet (MSI) onstabiel volgens PCR volgens de zorgstandaard, 3. MSI hoog door sequencing van de volgende generatie met behulp van een commercieel platform, met name CARIS-, TEMPUS- of Foundation-testen.
2. Moet eerdere behandeling hebben gehad met een PD1-remmer, pembrolizumab of andere PD1/PDL1-remmer met bevestigde radiografische progressie van de ziekte tijdens pembrolizumab of andere PD1/PDL1-therapie.
3. Maximaal 5 eerdere therapielijnen zijn toegestaan.
4. Voorafgaande anti-angiogenesetherapie is niet toegestaan, behalve voor bevacizumab. Voorafgaande therapie met bevacizumab is toegestaan.
5. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 met ten minste één doellaesie.
6. Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-1 hebben.
7. Proefpersonen moeten ouder zijn dan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab in combinatie met sitravatinib bij proefpersonen ≤18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.

8. Proefpersonen moeten binnen 14 dagen na inschrijving een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd, tenzij anders aangegeven:

   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (mogelijk getransfundeerd)
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) bereik
   • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN (voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever).
   • Geschatte creatinineklaring ≥ 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)
   • TSH binnen normale institutionele grenzen. Indien verhoogd, kan de patiënt in aanmerking komen als deze wordt beoordeeld door een endocriene specialist, op vervangende therapie wordt geplaatst en in aanmerking komt zonder huidige of eerdere auto-immuunziekte.
9. Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
10. Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
11. Bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de behandeling, indien er mogelijkheid is om zwanger te worden
12. Beschikbaarheid van een gearchiveerd FFPE-tumorweefselblok van primair diagnosespecimen, gemetastaseerde of recidiverende locatie. Als er geen FFPE-weefselblok kan worden geleverd, zijn 15 ongekleurde objectglaasjes (minimaal 10) acceptabel. Raadpleeg de laboratoriumhandleiding voor volledige details.
13. Urine-eiwit <2+ door urinepeilstok. Als de peilstok >2+ is, dan is 24-uurs eiwit in de urine <2 g per 24 uur vereist.
14. Geen bewijs van ongecontroleerde hypertensie, zoals gedocumenteerd door 2 baseline-bloeddrukmetingen (BP) die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn uitgevoerd, ongeacht of het gaat om hetzelfde bezoek of om verschillende bezoeken. De baseline systolische bloeddrukwaarden moeten <140 mm Hg zijn en de baseline diastolische bloeddrukwaarden moeten <90 mm Hg zijn. Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.
15. HIV-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na inschrijving, komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zal een onderwerp uitsluiten van studie-inschrijving.

1. Patiënten met sarcoom of carcinosarcoom
2. Mismatch repareert bekwame tumoren
3. Voorafgaande behandeling tegen kanker binnen 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
4. Eerdere operatie of bestraling binnen 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Kankergerichte chirurgie of bestraling zijn tijdens de behandeling niet toegestaan.
5. Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan de studie-inschrijving, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn met tekenen van geen ziekteprogressie gedurende 6 maanden.
6. Patiënten die eerder zijn behandeld met CTLA4-remmers of andere immunotherapeutische middelen behalve pembrolizumab of andere anti-PD1/PDL1-therapie.
7. Patiënten die eerder anti-angiogenesetherapie (anti-VEGF-therapie) hebben gekregen. Voorafgaande behandeling met bevacizumab is toegestaan.
8. Darmobstructie (met of zonder gastrostomiesonde) of onvermogen om orale medicatie in te nemen
9. Patiënten met een eerdere of huidige darmperforatie of fistel
10. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als 140/90 mmHg of hoger ondanks medische behandeling met meerdere medicijnen
11. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immuunstimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

12. Patiënten die momenteel immunosuppressieve therapie ondergaan, behalve:

    • Intra-nasale, geïnhaleerde, lokale of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scanpremedicatie).
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag
13. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
14. Bekende geschiedenis van immuungemedieerde colitis, inflammatoire darmziekte, pneumonitis, longfibrose. Patiënten die immuungerelateerde toxiciteiten van graad 2 of hoger ontwikkelden waarvoor stopzetting van eerdere immuuncontrolepuntremming nodig is, worden uitgesloten. Patiënten met eerdere immuungemedieerde myocarditis, CZS en oculaire toxiciteit van welke graad dan ook zijn uitgesloten.
15. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is of patiënten met een ejectiefractie < 40%.
16. Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest en door de onderzoeker worden geacht een laag risico op recidief te hebben van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
17. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
18. Actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist. Orale antibiotische therapie is toegestaan.
19. Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
20. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling en tijdens proeven is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins. Op RNA gebaseerd (zoals Moderna en Pfizer COVID-19-vaccins) en virale vector (niet-replicerende vaccins, zoals J&J COVID-19-vaccin) worden als veilig en toegestaan ​​beschouwd.
21. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5 Graad ≥ 3)
22. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 5 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.