Studie KN046 u subjektů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• I01. Subjekty, které jsou schopny porozumět formuláři informovaného souhlasu (ICF) a podepsat ICF;
• I02. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 let nebo starší; ochotu a schopnost absolvovat všechny požadované studijní postupy;
• I03. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým (stádium IIIB/IIIC) a stádiem IV (definovaným Union for International Cancer Control a American Joint Committee on Cancer Staging System, vydání 8) nemalobuněčným karcinomem plic, který je neresekovatelný a neschopný podstoupit radikální chemoradioterapii;
• I04. Subjekty, které mají PD-L1+ (TPS ≥ 1 %) potvrzené centrální laboratoří;
• I05. Subjekty, které musí mít negativní mutaci EGFR a translokaci ALK (testování není povinné pro subjekty se spinocelulárním karcinomem, u nichž není znám stav mutace genu EGFR/ALK). Subjekty se známými řídícími geny pro jiné schválené cílené lékové terapie také nejsou způsobilé.
• I06. Subjekty, které nedostaly systémovou léčbu lokálně pokročilého/metastatického NSCLC. Subjekty, které dříve dostaly neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii nebo radikální chemoradioterapii, jsou povoleny, pokud se u nich rozvine progresivní onemocnění alespoň 6 měsíců po dokončení výše uvedené léčby;
• I07. Subjekty s alespoň jednou měřitelnou lézí na RECIST v1.1 na začátku;
• I08. Subjekty se skóre ECOG 0 nebo 1;

• I09. Jedinci s adekvátní orgánovou funkcí hodnoceni během 7 dnů před první léčbou v rámci studie následovně:

  • Hematologie (bez transfuze nebo použití hematopoetických stimulátorů během 14 dnů před zařazením)

• ANC≥1,5 x 109/l;
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
• krevní destičky ≥ 100 × 109/l;

• počet bílých krvinek (WBC) ≥ 4,0 × 109/l a ≤ 15 × 109/l;

  • Funkce ledvin

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy metody, podrobnosti viz Příloha 7);

• Protein v moči < 2+ analýzou moči. Pokud je protein v moči ≥ 2+, subjekt je způsobilý pouze tehdy, pokud je protein v moči za 24 hodin < 1,0 g/24 hodin;

  • Funkce jater

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN pro subjekty s Giltertovým syndromem);

• ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami);

  • Koagulace

• INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN
• aPTT≤1,5 x ULN;
• I10. Subjekty s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 % (podle hodnocení ECHO nebo MUGA)
• I11. Subjekty, které mají očekávanou délku života ≥ 3 měsíce;
• I12. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před první dávkou;

Kritéria vyloučení

• E01. Subjekty s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému. Subjekty s předchozí diagnózou metastáz do centrálního nervového systému jsou způsobilé k zařazení, pokud dokončili léčbu, byli klinicky stabilní (stanoveno zobrazením, nejlépe MRI s kontrastní MRI nebo CT) po dobu alespoň 2 týdnů a jejich neurologické a ostatní klinické symptomy se upravily na ≤ 1. stupeň na NCI-CTC AE alespoň 2 týdny před první dávkou a podávání steroidů pro mozkové metastázy bylo vysazeno 7 dní před první dávkou zkušební léčby.
• E02. Subjekty, které dříve dostávaly inhibitory imunitního kontrolního bodu, včetně, aniž by byl výčet omezující, anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3 činidlo nebo jiné inhibitory imunitního kontrolního bodu; Subjekty, které byly předtím léčeny jedno/multicílovými inhibitory nebo monoklonálními protilátkami proti signálním drahám VEGF nebo VEGFR;
• E03. Subjekty, které z jakéhokoli důvodu podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby;

• E04. Subjekty, které v anamnéze podstoupily radioterapii splňující následující kritéria a nedokázali se zotavit z toxicity/komplikací radioterapie na ≤ 1. stupeň podle NCI-CTCAE (kromě alopecie a únavy)

  1. Hrudní radioterapie: subjekty, které dostaly dávku záření na hrudník > 30 Gy během 24 týdnů před první dávkou;
  2. Nehrudní radioterapie: subjekty, které dostaly nehrudní radioterapii s dávkou > 30 Gy během 4 týdnů před první dávkou.
  3. Jedinci, kteří podstoupili paliativní radioterapii s dávkou ≤ 30 Gy během 2 týdnů před první dávkou; Paliativní radioterapie pro kontrolu symptomů je povolena a musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studovaného léku.
• E05. Subjekty, které se zúčastnily studie nebo byly léčeny jinými hodnocenými léky během 4 týdnů nebo méně než 5krát poločasu (ne méně než 2 týdny), podle toho, co je kratší před první dávkou zkušební léčby;
• E06. Subjekty, které byly léčeny protinádorovými vakcínami, protinádorovou tradiční čínskou medicínou nebo jinými protinádorovými léky s imunostimulačními účinky během 2 týdnů před první dávkou;
• E07. Subjekty, které vyžadují systémové kortikosteroidy (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů) nebo imunosupresivní léčbu po dobu 7 po sobě jdoucích dnů během 14 dnů před první dávkou; kromě inhalačních nebo topických kortikosteroidů nebo fyziologických náhradních dávek kortikosteroidů pro adrenální insuficienci; krátkodobé (< 7 dnů) kortikosteroidy jsou povoleny pro profylaxi (např. alergie na kontrastní média) nebo pro léčbu neautoimunitních poruch (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu v důsledku kontaktních alergenů);
• E08. Subjekty, které byly očkovány během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby, s výjimkou inaktivovaných vakcín.
• E09. Subjekty, které mají intersticiální plicní onemocnění nebo v anamnéze pneumonii vyžadující orální nebo intravenózní kortikosteroidy jako pomoc při léčbě;
• E10. Subjekty s nekontrolovanou hypertenzí (krevní tlak ≥ 150/95 mmHg v klidu) po standardní antihypertenzní léčbě.
• E11. Jedinci, kteří mají v anamnéze nebo mají v současnosti autoimunitní onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, Wegenerova syndromu (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida), autoimunitní hepatitida, systémová skleróza (sklerodermie atd.), Hashimotova tyreoiditida (viz následující výjimky), autoimunitní vaskulitida, autoimunitní neuropatie (Guillain-Barre syndrom).
• E12. Jedinci, kteří měli jiné malignity během 5 let před první dávkou, kromě vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného nízkorizikového karcinomu prostaty (definovaného jako stadium ≤ T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA ≤ 10 ng/ml (jak bylo naměřeno) při diagnóze rakoviny prostaty, subjekty podstoupily kurativní léčbu a žádnou biochemickou recidivu prostatického specifického antigenu (PSA) a in situ rakovinu děložního čípku/prsu;

• E13. Subjekty s nekontrolovanými komorbiditami, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní infekce HBV nebo HCV;
  • Známá infekce HIV nebo známá historie syndromu získané imunodeficience (AIDS);
  • Aktivní tuberkulózní infekce;
  • Aktivní infekce během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby, která vyžaduje použití systémových antibiotik ≥ 7 dní;
  • Subjekty s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou (měsíční nebo častější) drenáž
  • Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění:
  • Nekontrolované aktivní krvácení ≥ 3. stupně lékařským zákrokem během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby;
  • Jedinci, kteří vyžadují dlouhodobou antikoagulační léčbu warfarinem (je povolena profylaktická antikoagulace pro udržení zařízení pro žilní přístup); Subjekty, které vyžadují dlouhodobou protidestičkovou léčbu (např. aspirin nebo klopidogrel v nasycovací dávce; nebo aspirin v udržovací dávce ≥ 100 mg/den; nebo klopidogrel v udržovací dávce ≥ 75 mg/den).
  • vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti;
• E14. Subjekty, jejichž nádor pronikl do důležitých krevních cév, nebo, jak posoudil výzkumník, je vysoce pravděpodobné, že nádor napadne důležité krevní cévy a způsobí velké krvácení během léčby.

• E15. Subjekty s poruchou gastrointestinální funkce nebo gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci axitinibu, včetně, ale bez omezení na uvedené:

  • Neschopnost užívat perorální léky
  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové/částečné resekce žaludku;
  • Malabsorpční syndromy, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem.
• E16. Subjekty se současným užíváním nebo předpokládanou potřebou léčby léky nebo potravinami, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4/5 nebo induktory CYP3A4/5 během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby (např. [např. pomeranče, pomela], ketokonazol, mikonazol atd.). Lokální použití těchto léků (pokud jsou použitelné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno;
• E17. Subjekty se současným užíváním nebo předpokládanou potřebou léčby léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4/5 během 14 dnů před zařazením nebo poté (např. fenobarbital, rifampin);
• E18. Subjekty s toxicitou související s předchozí terapií (včetně jakékoli předchozí zkoumané terapie), která se nezlepšila na ≤ 1. stupeň na CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně;
• E19. Subjekty, které dříve dostaly alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů;
• E20. Subjekty, u kterých byla známa závažná přecitlivělost na protilátková léčiva (≥ 3. stupeň podle NCI-CTCAE v5.0), jakákoliv anamnéza závažné přecitlivělosti na léčiva (např. imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie); nebo známá alergie na studované léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek
• E21. Těhotné nebo kojící ženy;
• E22. Subjekty s jinými zdravotními stavy, které podle uvážení zkoušejícího ovlivňují hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti nebo soulad s léčbou ve studii. Mezi ně patří mimo jiné duševní onemocnění, alkoholismus, drogová závislost nebo zneužívání drog.