Studie van KN046 bij proefpersonen met gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• I01. Proefpersonen die het Informed Consent Form (ICF) kunnen begrijpen en de ICF kunnen ondertekenen;
• I02. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder; bereid en in staat om alle vereiste studieprocedures te voltooien;
• I03. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC) en stadium IV (gedefinieerd door de Union for International Cancer Control en het American Joint Committee on Cancer Staging System, editie 8) niet-kleincellige longkanker die inoperabel en niet in staat is radicale chemoradiotherapie te krijgen;
• I04. Proefpersonen die PD-L1+ (TPS ≥ 1%) zijn, bevestigd door een centraal laboratorium;
• I05. Proefpersonen die een negatieve EGFR-mutatie en ALK-translocatie moeten hebben (testen is niet verplicht voor proefpersonen met plaveiselcelcarcinoom van wie de EGFR/ALK-genmutatiestatus onbekend is). Onderwerpen met bekende driver-genen voor andere goedgekeurde gerichte medicamenteuze therapieën komen ook niet in aanmerking.
• I06. Proefpersonen die geen systemische therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde NSCLC. Proefpersonen die eerder neoadjuvante, adjuvante chemotherapie of radicale chemoradiotherapie hebben gekregen, zijn toegestaan ​​als ze progressieve ziekte ontwikkelen ten minste 6 maanden na voltooiing van de bovengenoemde behandeling;
• I07. Proefpersonen met ten minste één meetbare laesie per RECIST v1.1 bij baseline;
• I08. Onderwerpen met een ECOG-score van 0 of 1;

• I09. Proefpersonen met een adequate orgaanfunctie werden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste proefbehandeling als volgt beoordeeld:

  • Hematologie (zonder transfusie of gebruik van hematopoëtische stimulatoren binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)

• ANC≥1,5 × 109/L;
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
• Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L;

• Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 4,0 × 109/l en ≤ 15 × 109/l;

  • Nierfunctie

• Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, zie bijlage 7 voor details);

• Urine-eiwit < 2+ door urineonderzoek. Als urine-eiwit ≥ 2+ is, komt de proefpersoon alleen in aanmerking als 24-uurs urine-eiwit < 1,0 g/24 uur is;

  • Leverfunctie

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN voor proefpersonen met het syndroom van Giltert);

• ALAT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN voor proefpersonen met levermetastasen);

  • Stolling

• INR of PT ≤ 1,5 × ULN
• aPTT≤1,5 × ULN;
• I10. Proefpersonen met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% (volgens ECHO- of MUGA-beoordeling)
• I11. Proefpersonen met een levensverwachting van ≥ 3 maanden;
• I12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden met een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis;

Uitsluitingscriteria

• E01. Proefpersonen met onbehandelde uitzaaiingen naar het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen met een eerdere diagnose van metastasen naar het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking voor inschrijving als ze de behandeling hebben voltooid, klinisch stabiel zijn (beoordeeld door middel van beeldvorming, bij voorkeur MRI met contrastversterkte MRI of CT) gedurende ten minste 2 weken, en hun neurologische en andere klinische symptomen zijn ten minste 2 weken vóór de eerste dosis hersteld tot ≤ Graad 1 volgens NCI-CTC AE, en steroïden voor hersenmetastasen worden 7 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling stopgezet.
• E02. Proefpersonen die eerder immuuncontrolepuntremmers hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3-agent of andere immuuncontrolepuntremmers; Proefpersonen die eerder zijn behandeld met single/multi-target-remmers of monoklonale antilichamen tegen VEGF- of VEGFR-signaalroutes;
• E03. Proefpersonen die om welke reden dan ook een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling;

• E04. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van radiotherapie die aan de volgende criteria voldoet en niet herstellen van toxiciteit/complicaties van radiotherapie tot ≤ Graad 1 volgens NCI-CTCAE (behalve alopecia en vermoeidheid)

  1. Thoracale radiotherapie: personen die binnen 24 weken voor de eerste dosis een thoraxdosis van > 30 Gy hebben gekregen;
  2. Niet-thoracale radiotherapie: personen die binnen 4 weken voor de eerste dosis een niet-thoracale radiotherapie hebben gekregen met een dosis > 30 Gy.
  3. Proefpersonen die binnen 2 weken voor de eerste dosis palliatieve radiotherapie hebben gekregen met een dosis ≤ 30 Gy; Palliatieve radiotherapie voor symptoomcontrole is toegestaan ​​en moet ten minste 2 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel zijn afgerond.
• E05. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan een onderzoek of die zijn behandeld met andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken of minder dan 5 keer de halfwaardetijd (niet minder dan 2 weken), afhankelijk van wat het kortst is voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling;
• E06. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis een behandeling hebben ondergaan met antitumorvaccins, antitumor traditionele Chinese medicijnen of andere antitumorgeneesmiddelen met immunostimulerende effecten;
• E07. Proefpersonen die gedurende 7 opeenvolgende dagen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis systemische corticosteroïden (≥ 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere corticosteroïden) of immunosuppressieve therapie nodig hebben; behalve inhalatiecorticosteroïden of lokale corticosteroïden, of fysiologische vervangingsdoses van corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie; kortdurende (≤ 7 dagen) corticosteroïden zijn toegestaan ​​voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastmiddelen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreacties als gevolg van contactallergenen);
• E08. Proefpersonen die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling zijn gevaccineerd, met uitzondering van geïnactiveerde vaccins.
• E09. Proefpersonen met een interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van longontsteking die orale of intraveneuze corticosteroïden nodig hebben om te helpen bij de behandeling;
• E10. Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥ 150/95 mmHg in rust) na standaard antihypertensieve therapie.
• E11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of huidige auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, het syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis), auto-immuunziekte hepatitis, systemische sclerose (sclerodermie, etc.), thyroïditis van Hashimoto (zie de volgende uitzonderingen), auto-immune vasculitis, auto-immune neuropathie (Guillain-Barre-syndroom).
• E12. Proefpersonen die binnen 5 jaar vóór de eerste dosis andere maligniteiten hebben, behalve genezen plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, niet-spierinvasieve blaaskanker, gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤ T2a, Gleason-score ≤ 6, en PSA ≤ 10 ng/ml (zoals gemeten) bij diagnose van prostaatkanker, de proefpersonen hadden curatieve behandeling ondergaan en geen prostaatspecifiek antigeen (PSA) biochemisch recidief) en in-situ baarmoederhals-/borstkanker;

• E13. Onderwerpen met ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Actieve HBV- of HCV-infectie;
  • Bekende hiv-infectie of bekende voorgeschiedenis van verworven immuundeficiëntiesyndroom (aids);
  • Actieve tuberculose-infectie;
  • Actieve infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling waarvoor het gebruik van systemische antibiotica ≥ 7 dagen nodig is;
  • Proefpersonen met ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde (maandelijkse of vaker) drainage vereisen
  • Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten:
  • Ongecontroleerde ≥ Graad 3 actieve bloeding door medische tussenkomst binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling;
  • Proefpersonen die langdurige antistollingstherapie met warfarine nodig hebben (profylactische antistolling voor onderhoud van het veneuze toegangsapparaat is toegestaan); Proefpersonen die langdurige plaatjesaggregatieremmers nodig hebben (bijv. aspirine of clopidogrel bij oplaaddosis; of aspirine bij onderhoudsdosis van ≥ 100 mg/dag; of clopidogrel bij onderhoudsdosis van ≥ 75 mg/dag).
  • Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk;
• E14. Proefpersonen bij wie de tumor belangrijke bloedvaten is binnengedrongen of, zoals beoordeeld door de onderzoeker, het zeer waarschijnlijk is dat de tumor belangrijke bloedvaten binnendringt en een ernstige bloeding veroorzaakt tijdens de behandeling.

• E15. Proefpersonen met een verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale aandoening die de absorptie van Axitinib aanzienlijk kan veranderen, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Onvermogen om orale medicatie in te nemen
  • Eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale/gedeeltelijke maagresectie;
  • Malabsorptiesyndromen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree.
• E16. Personen met actueel gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedsel waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers of CYP3A4/5-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling (bijv. grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. sinaasappels, pomelo's], ketoconazol, miconazol enz.). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing) zoals 2% ketoconazolcrème is toegestaan;
• E17. Proefpersonen met huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving of daarna (bijv. fenobarbital, rifampicine);
• E18. Proefpersonen met toxiciteit die verband houdt met eerdere therapie (inclusief eventuele eerdere experimentele therapie) die niet is hersteld tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) of baseline, behalve alopecia van welke graad dan ook;
• E19. Proefpersonen die eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan;
• E20. Proefpersonen die een ernstige overgevoeligheid voor geneesmiddelen met antilichamen hebben gekend (≥ Graad 3 volgens NCI-CTCAE v5.0), een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor geneesmiddelen (bijv. immuungemedieerde hepatotoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie of anemie); of bekende allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen
• E21. Zwangere of zogende vrouwen;
• E22. Proefpersonen met andere medische aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker van invloed zijn op de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling of therapietrouw van het onderzoek. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, psychische aandoeningen, alcoholisme, drugsverslaving of drugsmisbruik.