Estudo de KN046 em indivíduos com câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• I01. Sujeitos capazes de compreender o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e assinar o TCLE;
• I02. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos; disposto e capaz de concluir todos os procedimentos de estudo necessários;
• I03. Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas, localmente avançado (estágio IIIB/IIIC) e estágio IV (definido pela Union for International Cancer Control e pelo American Joint Committee on Cancer Staging System, edição 8) com confirmação histológica ou citológica, que é irressecável e incapaz receber quimiorradioterapia radical;
• I04. Indivíduos que são PD-L1+ (TPS ≥ 1%) confirmados pelo laboratório central;
• I05. Indivíduos que devem ter mutação EGFR negativa e translocação ALK (o teste não é obrigatório para indivíduos com carcinoma de células escamosas cujo estado de mutação do gene EGFR/ALK é desconhecido). Indivíduos com genes condutores conhecidos para outras terapias medicamentosas direcionadas aprovadas também não são elegíveis.
• I06. Indivíduos que não receberam terapia sistêmica para NSCLC localmente avançado/metastático. Indivíduos que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante ou quimiorradioterapia radical são permitidos se desenvolverem doença progressiva pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento mencionado;
• I07. Indivíduos com pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1 no início do estudo;
• I08. Indivíduos com pontuação ECOG de 0 ou 1;

• I09. Indivíduos com função orgânica adequada avaliados dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento experimental como segue:

  • Hematologia (sem transfusão ou uso de estimuladores hematopoiéticos nos 14 dias anteriores à inscrição)

• CAN≥1,5 × 109/L;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L;

• Contagem de leucócitos (WBC) ≥ 4,0 × 109/L e ≤ 15 × 109/L;

  • Função renal

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado de acordo com o método Cockcroft-Gault, ver Apêndice 7 para detalhes);

• Proteína na urina < 2+ por urinálise. Se a proteína na urina for ≥ 2+, o indivíduo é elegível apenas se a proteína na urina de 24 horas for < 1,0 g/24 horas;

  • Função hepática

• bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN para indivíduos com síndrome de Giltert);

• ALT/AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas);

  • Coagulação

• INR ou PT ≤ 1,5 × LSN
• aPTT≤1,5 × LSN;
• I10. Indivíduos com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 50% (por ECO ou avaliação MUGA)
• I11. Indivíduos com expectativa de vida ≥ 3 meses;
• I12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose;

Critério de exclusão

• E01. Indivíduos com metástases não tratadas no sistema nervoso central. Indivíduos com diagnóstico prévio de metástases no sistema nervoso central são elegíveis para inscrição se concluírem o tratamento, estiverem clinicamente estáveis ​​(avaliado por imagem, preferencialmente ressonância magnética com ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste) por pelo menos 2 semanas e seus problemas neurológicos e outros sintomas clínicos se recuperaram para ≤ Grau 1 por NCI-CTC AE pelo menos 2 semanas antes da primeira dose, e os esteróides para metástases cerebrais são descontinuados 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• E02. Indivíduos que receberam inibidores do ponto de controle imunológico anteriores, incluindo, entre outros, anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, agente LAG3 ou outros inibidores do ponto de controle imunológico; Indivíduos que receberam tratamento anterior com inibidores de alvo único/multialvo ou anticorpos monoclonais para vias de sinalização de VEGF ou VEGFR;
• E03. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte por qualquer motivo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental;

• E04. Indivíduos com histórico de radioterapia que atende aos seguintes critérios e não conseguem se recuperar da toxicidade/complicações da radioterapia para ≤ Grau 1 por NCI-CTCAE (exceto alopecia e fadiga)

  1. Radioterapia torácica: indivíduos que receberam uma dose de radiação torácica > 30 Gy dentro de 24 semanas antes da primeira dose;
  2. Radioterapia não torácica: indivíduos que receberam radioterapia não torácica com dose > 30 Gy dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
  3. Indivíduos que receberam radioterapia paliativa com dose ≤ 30 Gy dentro de 2 semanas antes da primeira dose; A radioterapia paliativa para controle dos sintomas é permitida e deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início do medicamento do estudo.
• E05. Indivíduos que participaram de um estudo ou receberam tratamento com outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas ou menos de 5 vezes a meia-vida (não menos de 2 semanas), o que for menor antes da primeira dose do tratamento experimental;
• E06. Indivíduos que receberam tratamento com vacinas antitumorais, medicina tradicional chinesa antitumoral ou outros medicamentos antitumorais com efeitos imunoestimulantes dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
• E07. Indivíduos que necessitam de corticosteroides sistêmicos (≥ 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros corticosteroides) ou terapia imunossupressora por 7 dias consecutivos nos 14 dias anteriores à primeira dose; exceto corticosteróides inalatórios ou tópicos, ou doses de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal; corticosteróides de curto prazo (≤ 7 dias) são permitidos para profilaxia (por exemplo, alergia a meios de contraste) ou para o tratamento de distúrbios não autoimunes (por exemplo, reações de hipersensibilidade do tipo retardado devido a alérgenos de contato);
• E08. Indivíduos que receberam vacinação dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental, exceto para vacinas inativadas.
• E09. Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou histórico de pneumonia que necessite de corticosteroides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento;
• E10. Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial ≥ 150/95 mmHg em repouso) após terapia anti-hipertensiva padrão.
• E11. Indivíduos com histórico ou doenças autoimunes atuais, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte), doenças autoimunes hepatite, esclerose sistêmica (esclerodermia, etc.), tireoidite de Hashimoto (consulte as seguintes exceções), vasculite autoimune, neuropatia autoimune (síndrome de Guillain-Barre).
• E12. Indivíduos que tenham outras neoplasias dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma de células escamosas curado da pele, carcinoma basocelular, câncer de bexiga não invasivo muscular, câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤ T2a, escore de Gleason ≤ 6 e PSA ≤ 10 ng/mL (conforme medido) no diagnóstico de câncer de próstata, os indivíduos receberam tratamento curativo e nenhuma recorrência bioquímica do antígeno específico da próstata (PSA) e câncer cervical/mama in-situ;

• E13. Indivíduos com comorbidades não controladas, incluindo, entre outros:

  • Infecção ativa por HBV ou HCV;
  • Infecção por HIV conhecida ou história conhecida de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS);
  • Infecção por tuberculose ativa;
  • Infecção ativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental que requer o uso de antibióticos sistêmicos ≥ 7 dias;
  • Indivíduos com derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem repetida (mensal ou mais frequente)
  • Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa):
  • Hemorragia ativa descontrolada ≥ Grau 3 por intervenção médica dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental;
  • Indivíduos que necessitam de terapia anticoagulante de longo prazo com varfarina (é permitida a anticoagulação profilática para manutenção do dispositivo de acesso venoso); Indivíduos que necessitam de terapia antiplaquetária de longo prazo (por exemplo, aspirina ou clopidogrel em dose de ataque; ou aspirina em dose de manutenção ≥ 100 mg/dia; ou clopidogrel em dose de manutenção ≥ 75 mg/dia).
  • Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea;
• E14. Indivíduos cujo tumor invadiu vasos sanguíneos importantes ou, conforme julgado pelo investigador, o tumor tem grande probabilidade de invadir vasos sanguíneos importantes e causar hemorragia importante durante o tratamento.

• E15. Indivíduos com função gastrointestinal prejudicada ou doença gastrointestinal que podem alterar significativamente a absorção de Axitinibe, incluindo, entre outros:

  • Incapacidade de tomar medicação oral
  • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo ressecção gástrica total/parcial;
  • Síndromes de má absorção, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia.
• E16. Indivíduos com uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 ou indutores de CYP3A4/5 dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (por exemplo, suco de toranja ou toranja/frutas cítricas relacionadas à toranja [por exemplo, laranjas, toranjas], cetoconazol, miconazol etc.). É permitido o uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%;
• E17. Indivíduos com uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são conhecidos como indutores fortes do CYP3A4/5 dentro de 14 dias antes da inscrição ou posteriormente (por exemplo, fenobarbital, rifampicina);
• E18. Indivíduos com toxicidade relacionada à terapia anterior (incluindo qualquer terapia experimental anterior) que não se recuperou para ≤ Grau 1 por CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) ou linha de base, exceto para alopecia de qualquer grau;
• E19. Indivíduos que receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos;
• E20. Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida a drogas de anticorpos (≥ Grau 3 por NCI-CTCAE v5.0), qualquer história de hipersensibilidade grave a drogas (por exemplo, hepatotoxicidade imunomediada, trombocitopenia imunomediada ou anemia); ou alergia conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes
• E21. Mulheres grávidas ou lactantes;
• E22. Indivíduos com outras condições médicas que, a critério do investigador, afetam a avaliação de segurança ou eficácia ou a adesão ao tratamento do estudo. Estes incluem, mas não estão limitados a, doença mental, alcoolismo, dependência de drogas ou abuso de drogas.