Estudio de KN046 en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• I01. Sujetos que pueden comprender el Formulario de consentimiento informado (ICF) y firmar el ICF;
• I02. Sujetos masculinos o femeninos, mayores de 18 años; dispuesto y capaz de completar todos los procedimientos de estudio requeridos;
• I03. Sujetos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC) y estadio IV (definido por la Unión para el Control Internacional del Cáncer y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Sistema de Estadificación del Cáncer, edición 8) confirmado histológica o citológicamente que es irresecable e incapaz de recibir quimiorradioterapia radical;
• I04. Sujetos que son PD-L1+ (TPS ≥ 1%) confirmado por laboratorio central;
• I05. Sujetos que deben tener mutación de EGFR negativa y translocación de ALK (la prueba no es obligatoria para sujetos con carcinoma de células escamosas cuyo estado de mutación del gen EGFR/ALK se desconoce). Los sujetos con genes impulsores conocidos para otras terapias con medicamentos dirigidos aprobados tampoco son elegibles.
• I06. Sujetos que no han recibido tratamiento sistémico para NSCLC localmente avanzado/metastásico. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia previa neoadyuvante, adyuvante o quimiorradioterapia radical están permitidos si desarrollan enfermedad progresiva al menos 6 meses después de completar el tratamiento antes mencionado;
• I07. Sujetos con al menos una lesión medible según RECIST v1.1 al inicio del estudio;
• I08. Sujetos con una puntuación ECOG de 0 o 1;

• I09. Sujetos con función orgánica adecuada evaluada dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento de prueba de la siguiente manera:

  • Hematología (sin transfusión ni uso de estimuladores hematopoyéticos en los 14 días anteriores a la inscripción)

• RAN≥1,5 × 109/L;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L;

• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 4,0 × 109/L y ≤ 15 × 109/L;

  • Función renal

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado según el método de Cockcroft-Gault; consulte el Apéndice 7 para obtener más información);

• Proteína en orina < 2+ por análisis de orina. Si la proteína en orina es ≥ 2+, el sujeto es elegible solo si la proteína en orina de 24 horas es < 1,0 g/24 horas;

  • Función hepática

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para sujetos con síndrome de Giltert);

• ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas);

  • Coagulación

• INR o PT ≤ 1,5 × LSN
• aPTT≤1,5 × LSN;
• I 10. Sujetos con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % (mediante evaluación ECHO o MUGA)
• I11. Sujetos que tienen una esperanza de vida de ≥ 3 meses;
• I12. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis;

Criterio de exclusión

• E01. Sujetos con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central. Los sujetos con un diagnóstico previo de metástasis en el sistema nervioso central son elegibles para inscribirse si han completado el tratamiento, han estado clínicamente estables (evaluados por imágenes, preferiblemente resonancia magnética con resonancia magnética o tomografía computarizada con contraste) durante al menos 2 semanas, y su estado neurológico y otros síntomas clínicos se han recuperado a ≤ Grado 1 por NCI-CTC AE al menos 2 semanas antes de la primera dosis, y los esteroides para metástasis cerebrales se suspenden 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
• E02. Sujetos que han recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos, entre otros, anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, agente LAG3 u otros inhibidores de puntos de control inmunitarios; Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de un solo objetivo o de múltiples objetivos o anticuerpos monoclonales contra las vías de señalización de VEGF o VEGFR;
• E03. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor por cualquier motivo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba;

• E04. Sujetos que tienen un historial de radioterapia que cumple con los siguientes criterios y no se recuperan de la toxicidad/complicaciones de la radioterapia a ≤ Grado 1 según NCI-CTCAE (excepto alopecia y fatiga)

  1. Radioterapia torácica: sujetos que han recibido una dosis de radiación torácica de > 30 Gy dentro de las 24 semanas anteriores a la primera dosis;
  2. Radioterapia no torácica: sujetos que han recibido una radioterapia no torácica con una dosis de > 30 Gy en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
  3. Sujetos que hayan recibido radioterapia paliativa con una dosis de ≤ 30 Gy dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; La radioterapia paliativa para el control de los síntomas está permitida y debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio.
• E05. Sujetos que hayan participado en un estudio o hayan recibido tratamiento con otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas o menos de 5 veces la vida media (no menos de 2 semanas), lo que sea más corto antes de la primera dosis del tratamiento de prueba;
• E06. Sujetos que hayan recibido tratamiento con vacunas antitumorales, medicina tradicional china antitumoral u otros fármacos antitumorales con efectos inmunoestimuladores en las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
• E07. Sujetos que requieren corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticosteroides) o terapia inmunosupresora durante 7 días consecutivos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; excepto corticosteroides inhalados o tópicos, o dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal; los corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) están permitidos para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de trastornos no autoinmunes (p. ej., reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado debido a alérgenos de contacto);
• E08. Sujetos que hayan recibido la vacunación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, excepto las vacunas inactivadas.
• E09. Sujetos que tienen enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía que requieren corticosteroides orales o intravenosos para ayudar en el tratamiento;
• E10. Sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 150/95 mmHg en reposo) después de la terapia antihipertensiva estándar.
• E11. Sujetos que tienen antecedentes o enfermedades autoinmunes actuales, incluidas, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis), enfermedades autoinmunes hepatitis, esclerosis sistémica (esclerodermia, etc.), tiroiditis de Hashimoto (consulte las siguientes excepciones), vasculitis autoinmune, neuropatía autoinmune (síndrome de Guillain-Barré).
• E12. Sujetos que tienen otras neoplasias malignas dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga sin invasión muscular, cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤ T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA ≤ 10 ng/mL (según lo medido) en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata, los sujetos habían recibido tratamiento curativo y sin recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA) y cáncer de mama/cervicouterino in situ;

• E13. Sujetos con comorbilidades no controladas, que incluyen pero no se limitan a:

  • Infección activa por VHB o VHC;
  • Infección por VIH conocida o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
  • Infección tuberculosa activa;
  • Infección activa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba que requiere el uso de antibióticos sistémicos ≥ 7 días;
  • Sujetos con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren drenaje repetido (mensual o más frecuente)
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa):
  • Hemorragia activa no controlada de grado ≥ 3 por intervención médica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba;
  • Sujetos que requieren terapia anticoagulante a largo plazo con warfarina (se permite la anticoagulación profiláctica para el mantenimiento del dispositivo de acceso venoso); Sujetos que requieren terapia antiplaquetaria a largo plazo (p. ej., aspirina o clopidogrel en dosis de carga; o aspirina en dosis de mantenimiento de ≥ 100 mg/día; o clopidogrel en dosis de mantenimiento de ≥ 75 mg/día).
  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan;
• E14. Sujetos cuyo tumor ha invadido vasos sanguíneos importantes o, a juicio del investigador, es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y provoque una hemorragia importante durante el tratamiento.

• E15. Sujetos con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de Axitinib, incluidos, entre otros:

  • Incapacidad para tomar medicamentos orales.
  • Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluida la resección gástrica total/parcial;
  • Síndromes de malabsorción, náuseas no controladas, vómitos, diarrea.
• E16. Sujetos con uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 o inductores de CYP3A4/5 en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (p. ej., jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja) [por ejemplo, naranjas, pomelos], ketoconazol, miconazol, etc.). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde) como la crema de ketoconazol al 2%;
• E17. Sujetos con uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores fuertes conocidos de CYP3A4/5 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o posteriormente (p. ej., fenobarbital, rifampicina);
• E18. Sujetos con toxicidad relacionada con la terapia anterior (incluida cualquier terapia previa en investigación) que no se haya recuperado a ≤ Grado 1 por CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) o al inicio, excepto por alopecia de cualquier grado;
• E19. Sujetos que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos sólidos previo;
• E20. Sujetos con hipersensibilidad grave conocida a fármacos de anticuerpos (≥ Grado 3 según NCI-CTCAE v5.0), cualquier historial de hipersensibilidad grave a fármacos (p. ej., hepatotoxicidad inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia); o alergia conocida al fármaco del estudio o a alguno de sus excipientes
• E21. Mujeres embarazadas o lactantes;
• E22. Sujetos con otras condiciones médicas que, a discreción del investigador, afecten la evaluación de seguridad o eficacia o el cumplimiento del tratamiento del ensayo. Estos incluyen, entre otros, enfermedades mentales, alcoholismo, drogadicción o abuso de drogas.