Изучение KN046 у субъектов с запущенным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• I01. Субъекты, которые могут понять Форму информированного согласия (ICF) и подписать ICF;
• I02. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше; желание и возможность пройти все необходимые учебные процедуры;
• I03. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным (стадия IIIB/IIIC) и стадией IV (определяется Союзом по международному контролю рака и Американским объединенным комитетом по системе определения стадии рака, издание 8) немелкоклеточным раком легкого, который является нерезектабельным и неспособным получить радикальную химиолучевую терапию;
• I04. Субъекты с PD-L1+ (TPS ≥ 1%), подтвержденные центральной лабораторией;
• I05. Субъекты, которые должны иметь отрицательную мутацию EGFR и транслокацию ALK (тестирование не является обязательным для субъектов с плоскоклеточным раком, чей статус мутации гена EGFR/ALK неизвестен). Субъекты с известными генами-драйверами для других утвержденных целевых лекарственных препаратов также не имеют права.
• I06. Субъекты, которые не получали системную терапию местно-распространенного/метастатического НМРЛ. Субъекты, которые ранее получали неоадъювантную, адъювантную химиотерапию или радикальную химиолучевую терапию, допускаются, если у них развивается прогрессирующее заболевание по крайней мере через 6 месяцев после завершения вышеупомянутого лечения;
• I07. Субъекты с хотя бы одним измеримым поражением по RECIST v1.1 на исходном уровне;
• I08. Субъекты с оценкой ECOG 0 или 1;

• I09. Субъекты с адекватной функцией органов оценивались в течение 7 дней до первого пробного лечения следующим образом:

  • Гематология (без переливания крови или использования гемопоэтических стимуляторов в течение 14 дней до зачисления)

• АНК≥1,5 × 109/л;
• гемоглобин ≥ 9 г/дл;
• Тромбоциты ≥ 100 × 109/л;

• Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 4,0 × 109/л и ≤ 15 × 109/л;

  • Почечная функция

• Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитано по методу Кокрофта-Голта, подробности см. в Приложении 7);

• Белок в моче < 2+ по анализу мочи. Если белок мочи ≥ 2+, субъект подходит только в том случае, если белок мочи в 24 часа составляет < 1,0 г/24 часа;

  • Функция печени

• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильтерта);

• АЛТ/АСТ ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень);

  • Коагуляция

• МНО или ПВ ≤ 1,5 × ВГН
• аЧТВ≤1,5 × ВГН;
• I10. Субъекты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% (по оценке ECHO или MUGA)
• I11. Субъекты, ожидаемая продолжительность жизни которых составляет ≥ 3 месяцев;
• I12. Субъекты женского пола детородного возраста с отрицательным сывороточным тестом на беременность в течение 7 дней до первой дозы;

Критерий исключения

• Е01. Субъекты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему. Субъекты с предыдущим диагнозом метастазов в центральную нервную систему имеют право на регистрацию, если они завершили лечение, были клинически стабильны (по оценке визуализации, предпочтительно МРТ с контрастным усилением МРТ или КТ) в течение не менее 2 недель, и их неврологические и другие клинические симптомы восстановились до ≤ степени 1 по NCI-CTC AE по крайней мере за 2 недели до первой дозы, а прием стероидов при метастазах в головной мозг прекращается за 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Е02. Субъекты, которые ранее получали ингибиторы иммунных контрольных точек, включая, но не ограничиваясь ими, анти-PD-1, PD-L1, CTLA-4, агент LAG3 или другие ингибиторы иммунных контрольных точек; Субъекты, которые ранее получали лечение одноцелевыми/многоцелевыми ингибиторами или моноклональными антителами к сигнальным путям VEGF или VEGFR;
• Е03. Субъекты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство по любой причине в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения;

• Е04. Субъекты, которые прошли лучевую терапию в анамнезе, отвечающую следующим критериям, и не смогли оправиться от токсичности/осложнений лучевой терапии до ≤ степени 1 по NCI-CTCAE (за исключением алопеции и утомляемости)

  1. Торакальная лучевая терапия: субъекты, получившие дозу облучения грудной клетки > 30 Гр в течение 24 недель до первой дозы;
  2. Неторакальная лучевая терапия: субъекты, получившие неторакальную лучевую терапию в дозе > 30 Гр в течение 4 недель до первой дозы.
  3. Субъекты, получившие паллиативную лучевую терапию в дозе ≤ 30 Гр в течение 2 недель до первой дозы; Паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов разрешена и должна быть завершена не менее чем за 2 недели до начала приема исследуемого препарата.
• Е05. Субъекты, которые участвовали в исследовании или получали лечение другими исследуемыми препаратами в течение 4 недель или менее чем в 5 раз от периода полувыведения (не менее 2 недель), в зависимости от того, что короче до первой дозы пробного лечения;
• Е06. Субъекты, получавшие лечение противоопухолевыми вакцинами, противоопухолевыми препаратами традиционной китайской медицины или другими противоопухолевыми препаратами с иммуностимулирующим действием в течение 2 недель до первой дозы;
• Е07. Субъекты, которым требуются системные кортикостероиды (≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалентная доза других кортикостероидов) или иммуносупрессивная терапия в течение 7 дней подряд в течение 14 дней до первой дозы; за исключением ингаляционных или местных кортикостероидов или физиологических заместительных доз кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности; разрешены кратковременные (≤ 7 дней) кортикостероиды для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества) или для лечения неаутоиммунных заболеваний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, обусловленные контактными аллергенами);
• Е08. Субъекты, получившие вакцину в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения, за исключением инактивированных вакцин.
• Е09. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонией в анамнезе, требующие пероральных или внутривенных кортикостероидов для помощи в лечении;
• Е10. Субъекты с неконтролируемой артериальной гипертензией (артериальное давление ≥ 150/95 мм рт.ст. в покое) после стандартной антигипертензивной терапии.
• Е11. Субъекты, имеющие в анамнезе или текущие аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, саркоидоз, синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит), аутоиммунные гепатит, системный склероз (склеродермия и др.), тиреоидит Хашимото (см. следующие исключения), аутоиммунный васкулит, аутоиммунная невропатия (синдром Гийена-Барре).
• Е12. Субъекты, которые имеют другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до первой дозы, за исключением вылеченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточной карциномы, немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, локализованного рака предстательной железы низкого риска (определяется как стадия ≤ T2a, оценка по шкале Глисона ≤ 6 и ПСА ≤ 10 нг/мл (при измерении) на момент постановки диагноза рака предстательной железы, субъекты получали радикальное лечение и отсутствие биохимического рецидива простат-специфического антигена (ПСА) и рак шейки матки/молочной железы in situ;

• Е13. Субъекты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, помимо прочего:

  • Активная инфекция HBV или HCV;
  • Известная ВИЧ-инфекция или известная история синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД);
  • активная туберкулезная инфекция;
  • Активная инфекция в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения, требующая применения системных антибиотиков в течение ≥ 7 дней;
  • Субъекты с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующие повторного (ежемесячно или чаще) дренирования
  • Клинически значимое (то есть активное) сердечно-сосудистое заболевание:
  • Неконтролируемое активное кровотечение ≥ 3 степени вследствие медицинского вмешательства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
  • Субъекты, которым требуется длительная антикоагулянтная терапия варфарином (разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия для поддержания устройства венозного доступа); Субъекты, которым требуется длительная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин или клопидогрель в нагрузочной дозе; или аспирин в поддерживающей дозе ≥ 100 мг/сут; или клопидогрель в поддерживающей дозе ≥ 75 мг/сут).
  • Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости;
• Е14. Субъекты, у которых опухоль прорастала важные кровеносные сосуды или, по мнению исследователя, опухоль с высокой вероятностью прорастает важные кровеносные сосуды и вызывает сильное кровотечение во время лечения.

• Е15. Субъекты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут значительно изменить абсорбцию акситиниба, включая, помимо прочего:

  • Невозможность принимать пероральные препараты
  • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную/частичную резекцию желудка;
  • Синдромы мальабсорбции, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея.
• Е16. Субъекты, которые в настоящее время принимают или ожидают лечения препаратами или продуктами питания, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5 или индукторы CYP3A4/5, в течение 14 дней до первой дозы пробного лечения (например, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту). [например, апельсины, помело], кетоконазол, миконазол и т. д.). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола;
• Е17. Субъекты, которые в настоящее время используют или ожидают лечения препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4/5, в течение 14 дней до регистрации или после нее (например, фенобарбитал, рифампин);
• Е18. Субъекты с токсичностью, связанной с предыдущей терапией (включая любую предыдущую исследуемую терапию), которая не восстановилась до ≤ степени 1 по CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции любой степени;
• Е19. Субъекты, которые ранее получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию паренхиматозных органов;
• Е20. Субъекты, у которых была известная серьезная гиперчувствительность к препаратам антител (≥ 3 степени по NCI-CTCAE v5.0), любая история серьезной гиперчувствительности к лекарствам (например, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия); или известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ
• Е21. Беременные или кормящие женщины;
• Е22. Субъекты с другими заболеваниями, которые по усмотрению исследователя влияют на оценку безопасности или эффективности или соблюдение режима лечения в исследовании. К ним относятся, помимо прочего, психические заболевания, алкоголизм, наркомания или злоупотребление наркотиками.