Studio di KN046 in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Criterio di inclusione:

• I01. Soggetti in grado di comprendere il modulo di consenso informato (ICF) e firmare l'ICF;
• I02. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età pari o superiore a 18 anni; disposto e in grado di completare tutte le procedure di studio richieste;
• I03. Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC) e stadio IV (definito dall'Unione per il controllo internazionale del cancro e dall'American Joint Committee on Cancer Staging System, edizione 8) confermato istologicamente o citologicamente, non resecabile e incapace ricevere chemioradioterapia radicale;
• I04. Soggetti che sono PD-L1+ (TPS ≥ 1%) confermati dal laboratorio centrale;
• I05. Soggetti che devono avere mutazione EGFR negativa e traslocazione ALK (il test non è obbligatorio per i soggetti con carcinoma a cellule squamose il cui stato di mutazione del gene EGFR/ALK è sconosciuto). Anche i soggetti con geni driver noti per altre terapie farmacologiche mirate approvate non sono idonei.
• I06. Soggetti che non hanno ricevuto terapia sistemica per NSCLC localmente avanzato/metastatico. I soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante o chemioradioterapia radicale sono ammessi se sviluppano malattia progressiva almeno 6 mesi dopo aver completato il suddetto trattamento;
• I07. Soggetti con almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 al basale;
• I08. Soggetti con un punteggio ECOG di 0 o 1;

• I09. Soggetti con adeguata funzionalità d'organo valutata entro 7 giorni prima del primo trattamento di prova come segue:

  • Ematologia (senza trasfusioni o uso di stimolatori emopoietici entro 14 giorni prima dell'arruolamento)

• ANC≥1,5 × 109/L;
• Emoglobina ≥ 9 g/dL;
• Piastrine ≥ 100 × 109/L;

• Conta leucocitaria (WBC) ≥ 4,0 × 109/L e ≤ 15 × 109/L;

  • Funzione renale

• Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (calcolata secondo il metodo Cockcroft-Gault, vedere l'Appendice 7 per i dettagli);

• Proteine ​​urinarie < 2+ all'analisi delle urine. Se la proteina urinaria è ≥ 2+, il soggetto è idoneo solo se la proteina urinaria delle 24 ore è < 1,0 g/24 ore;

  • Funzione epatica

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per soggetti con sindrome di Giltert);

• ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN per soggetti con metastasi epatiche);

  • Coagulazione

• INR o PT ≤ 1,5 × ULN
• aPTT≤1,5 × ULN;
• I10. Soggetti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (mediante valutazione ECHO o MUGA)
• Io11. Soggetti che hanno un'aspettativa di vita di ≥ 3 mesi;
• Io12. Soggetti di sesso femminile in età fertile che hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose;

Criteri di esclusione

• E01. Soggetti con metastasi non trattate al sistema nervoso centrale. I soggetti con una precedente diagnosi di metastasi al sistema nervoso centrale sono idonei all'arruolamento se hanno completato il trattamento, sono stati clinicamente stabili (valutati mediante imaging, preferibilmente MRI con MRI o TC con mezzo di contrasto) per almeno 2 settimane e le loro condizioni neurologiche e altri sintomi clinici si sono ripresi a ≤ Grado 1 per NCI-CTC AE almeno 2 settimane prima della prima dose e gli steroidi per le metastasi cerebrali sono stati interrotti 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• E02. Soggetti che hanno ricevuto precedenti inibitori del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati a anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, agente LAG3 o altri inibitori del checkpoint immunitario; Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori a bersaglio singolo/multiplo o anticorpi monoclonali contro le vie di segnalazione del VEGF o del VEGFR;
• E03. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore per qualsiasi motivo entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova;

• E04. Soggetti che hanno una storia di radioterapia che soddisfa i seguenti criteri e non riescono a riprendersi da tossicità/complicanze della radioterapia a ≤ Grado 1 per NCI-CTCAE (eccetto alopecia e affaticamento)

  1. Radioterapia toracica: soggetti che hanno ricevuto una dose di radiazioni toraciche > 30 Gy entro 24 settimane prima della prima dose;
  2. Radioterapia non toracica: soggetti che hanno ricevuto una radioterapia non toracica con una dose > 30 Gy entro 4 settimane prima della prima dose.
  3. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia palliativa con una dose di ≤ 30 Gy entro 2 settimane prima della prima dose; La radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi è consentita e deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• E05. Soggetti che hanno partecipato a uno studio o hanno ricevuto il trattamento con altri farmaci sperimentali entro 4 settimane o meno di 5 volte l'emivita (non meno di 2 settimane), a seconda di quale sia più breve prima della prima dose del trattamento di prova;
• E06. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con vaccini antitumorali, medicina tradizionale cinese antitumorale o altri farmaci antitumorali con effetti immunostimolanti nelle 2 settimane precedenti la prima dose;
• E07. Soggetti che richiedono corticosteroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di altri corticosteroidi) o terapia immunosoppressiva per 7 giorni consecutivi entro 14 giorni prima della prima dose; ad eccezione dei corticosteroidi per via inalatoria o topica, o dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica; i corticosteroidi a breve termine (≤ 7 giorni) sono consentiti per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di disturbi non autoimmuni (ad es. reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato dovute ad allergeni da contatto);
• E08. Soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova, ad eccezione dei vaccini inattivati.
• E09. Soggetti che hanno una malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che richiede corticosteroidi orali o endovenosi per aiutare nella gestione;
• E10. Soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa ≥ 150/95 mmHg a riposo) dopo terapia antipertensiva standard.
• E11. Soggetti che hanno una storia o malattie autoimmuni in corso, incluse, ma non limitate a, malattia di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite), malattie autoimmuni epatite, sclerosi sistemica (sclerodermia, ecc.), tiroidite di Hashimoto (fare riferimento alle seguenti eccezioni), vasculite autoimmune, neuropatia autoimmune (sindrome di Guillain-Barré).
• E12. Soggetti che hanno altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma basocellulare, del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤ T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA ≤ 10 ng/mL (come misurato) alla diagnosi di cancro alla prostata, i soggetti avevano ricevuto un trattamento curativo e nessuna recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico (PSA) e cancro cervicale/al seno in situ;

• E13. Soggetti con comorbilità non controllate, inclusi ma non limitati a:

  • Infezione attiva da HBV o HCV;
  • Infezione da HIV nota o storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
  • Infezione da tubercolosi attiva;
  • Infezione attiva entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova che richiede l'uso di antibiotici sistemici ≥ 7 giorni;
  • Soggetti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto (mensile o più frequente)
  • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva):
  • Emorragia attiva non controllata di grado ≥ 3 mediante intervento medico entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova;
  • Soggetti che necessitano di terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin (è consentita la profilassi anticoagulante per il mantenimento del dispositivo di accesso venoso); Soggetti che richiedono una terapia antipiastrinica a lungo termine (ad es. aspirina o clopidogrel alla dose di carico; o aspirina alla dose di mantenimento ≥ 100 mg/die; o clopidogrel alla dose di mantenimento ≥ 75 mg/die).
  • Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea;
• E14. - Soggetti il ​​cui tumore ha invaso vasi sanguigni importanti o, a giudizio dello sperimentatore, è altamente probabile che il tumore invada vasi sanguigni importanti e causi emorragie importanti durante il trattamento.

• E15. Soggetti con funzionalità gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di Axitinib, inclusi ma non limitati a:

  • Incapacità di assumere farmaci per via orale
  • Precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale/parziale;
  • Sindromi da malassorbimento, nausea incontrollata, vomito, diarrea.
• E16. Soggetti con uso attuale o necessità anticipata di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti potenti inibitori del CYP3A4/5 o induttori del CYP3A4/5 entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale (ad es. succo di pompelmo o pompelmo/agrumi correlati al pompelmo [es. arance, pomeli], ketoconazolo, miconazolo ecc.). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile) come la crema di ketoconazolo al 2%;
• E17. - Soggetti con uso corrente o necessità anticipata di trattamento con farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5 entro 14 giorni prima dell'arruolamento o successivamente (ad esempio, fenobarbital, rifampicina);
• E18. - Soggetti con tossicità correlata alla terapia precedente (inclusa qualsiasi terapia sperimentale precedente) che non si è ripresa a ≤ Grado 1 per CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) o al basale, ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado;
• E19. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi solidi;
• E20. Soggetti che hanno conosciuto una grave ipersensibilità ai farmaci anticorpali (≥ Grado 3 per NCI-CTCAE v5.0), qualsiasi storia di grave ipersensibilità al farmaco (ad esempio, epatotossicità immuno-mediata, trombocitopenia o anemia immuno-mediata); o allergia nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• E21. Donne in gravidanza o in allattamento;
• E22. Soggetti con altre condizioni mediche che, a discrezione dello sperimentatore, influenzano la valutazione della sicurezza o dell'efficacia o la conformità al trattamento dello studio. Questi includono, ma non sono limitati a, malattie mentali, alcolismo, tossicodipendenza o abuso di droghe.