Étude de KN046 chez des sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé

Critère d'intégration:

• I01. Sujets capables de comprendre le formulaire de consentement éclairé (ICF) et de signer l'ICF ;
• I02. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 ans ou plus ; désireux et capable de terminer toutes les procédures d'étude requises ;
• I03. Sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (stade IIIB/IIIC) et de stade IV (défini par l'Union internationale contre le cancer et l'American Joint Committee on Cancer Staging System, édition 8) confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable et incapable recevoir une chimioradiothérapie radicale ;
• I04. Sujets PD-L1+ (TPS ≥ 1 %) confirmés par le laboratoire central ;
• I05. Sujets qui doivent avoir une mutation EGFR négative et une translocation ALK (le test n'est pas obligatoire pour les sujets atteints d'un carcinome épidermoïde dont le statut de mutation du gène EGFR/ALK est inconnu). Les sujets avec des gènes conducteurs connus pour d'autres thérapies médicamenteuses ciblées approuvées ne sont pas non plus éligibles.
• I06. Sujets qui n'ont pas reçu de traitement systémique pour le NSCLC localement avancé/métastatique. Les sujets qui ont déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante ou une chimioradiothérapie radicale sont autorisés s'ils développent une maladie évolutive au moins 6 mois après la fin du traitement susmentionné ;
• I07. Sujets présentant au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 au départ ;
• I08. Sujets avec un score ECOG de 0 ou 1 ;

• I09. Sujets ayant une fonction organique adéquate évaluée dans les 7 jours précédant le premier traitement d'essai comme suit :

  • Hématologie (sans transfusion ni utilisation de stimulateurs hématopoïétiques dans les 14 jours précédant l'inscription)

• NAN≥1,5 × 109/L ;
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
• Plaquettes ≥ 100 × 109/L ;

• Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 4,0 × 109/L et ≤ 15 × 109/L ;

  • Fonction rénale

• Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée selon la méthode Cockcroft-Gault, voir l'annexe 7 pour plus de détails);

• Protéine urinaire < 2+ par analyse d'urine. Si la protéine urinaire est ≥ 2+, le sujet n'est éligible que si la protéine urinaire sur 24 heures est < 1,0 g/24 heures ;

  • Fonction hépatique

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les sujets atteints du syndrome de Giltert) ;

• ALT/AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques) ;

  • Coagulation

• INR ou PT ≤ 1,5 × LSN
• aPTT≤1,5 × LSN ;
• I10. Sujets avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (par évaluation ECHO ou MUGA)
• I11. Sujets ayant une espérance de vie ≥ 3 mois ;
• I12. Sujets féminins en âge de procréer qui ont un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose ;

Critère d'exclusion

• E01. Sujets présentant des métastases non traitées au système nerveux central. Les sujets ayant un diagnostic antérieur de métastases du système nerveux central sont éligibles pour s'inscrire s'ils ont terminé le traitement, ont été cliniquement stables (évalués par imagerie, de préférence IRM avec IRM ou CT) pendant au moins 2 semaines, et leurs troubles neurologiques et les autres symptômes cliniques ont récupéré jusqu'à un grade ≤ 1 selon le NCI-CTC AE au moins 2 semaines avant la première dose, et les stéroïdes pour les métastases cérébrales sont arrêtés 7 jours avant la première dose du traitement d'essai.
• E02. Sujets qui ont déjà reçu des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, les agents anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3 ou d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ; Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs mono/multicibles ou des anticorps monoclonaux dirigés contre les voies de signalisation du VEGF ou du VEGFR ;
• E03. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure pour quelque raison que ce soit dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai ;

• E04. Sujets qui ont des antécédents de radiothérapie qui répondent aux critères suivants et qui ne se remettent pas de la toxicité/complications de la radiothérapie jusqu'au grade ≤ 1 selon NCI-CTCAE (sauf alopécie et fatigue)

  1. Radiothérapie thoracique : sujets ayant reçu une dose de rayonnement thoracique > 30 Gy dans les 24 semaines précédant la première dose ;
  2. Radiothérapie non thoracique : sujets ayant reçu une radiothérapie non thoracique avec une dose > 30 Gy dans les 4 semaines précédant la première dose.
  3. Sujets ayant reçu une radiothérapie palliative avec une dose ≤ 30 Gy dans les 2 semaines précédant la première dose ; La radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes est autorisée et doit être terminée au moins 2 semaines avant le début du médicament à l'étude.
• E05. Sujets qui ont participé à une étude ou reçu le traitement avec d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines ou moins de 5 fois la demi-vie (pas moins de 2 semaines), selon la plus courte des deux avant la première dose du traitement d'essai ;
• E06. Sujets ayant reçu un traitement avec des vaccins anti-tumoraux, la médecine traditionnelle chinoise anti-tumorale ou d'autres médicaments anti-tumoraux ayant des effets immunostimulants dans les 2 semaines précédant la première dose ;
• E07. Sujets nécessitant des corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes) ou un traitement immunosuppresseur pendant 7 jours consécutifs dans les 14 jours précédant la première dose ; à l'exception des corticoïdes inhalés ou topiques, ou des doses physiologiques de remplacement des corticoïdes pour l'insuffisance surrénalienne ; les corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) sont autorisés pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de troubles non auto-immuns (par exemple, réactions d'hypersensibilité de type retardé dues à des allergènes de contact) ;
• E08. Sujets qui ont été vaccinés dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai, à l'exception des vaccins inactivés.
• E09. Sujets qui ont une maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonie nécessitant des corticostéroïdes oraux ou intraveineux pour aider à la prise en charge ;
• E10. Sujets souffrant d'hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥ 150/95 mmHg au repos) après un traitement antihypertenseur standard.
• E11. Sujets qui ont des antécédents ou des maladies auto-immunes actuelles, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose, le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite), auto-immune hépatite, sclérose systémique (sclérodermie, etc.), thyroïdite de Hashimoto (se référer aux exceptions suivantes), vascularite auto-immune, neuropathie auto-immune (syndrome de Guillain-Barré).
• E12. - Sujets qui ont d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome épidermoïde cutané guéri, du carcinome basocellulaire, du cancer de la vessie non invasif musculaire, du cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme stade ≤ T2a, score de Gleason ≤ 6, et PSA ≤ 10 ng/mL (mesuré) au moment du diagnostic du cancer de la prostate, les sujets avaient reçu un traitement curatif et aucune récidive biochimique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et un cancer in situ du col de l'utérus/du sein ;

• E13. Sujets présentant des comorbidités non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection active par le VHB ou le VHC ;
  • Infection par le VIH connue ou antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ;
  • Infection tuberculeuse active ;
  • Infection active dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai nécessitant l'utilisation d'antibiotiques systémiques ≥ 7 jours ;
  • Sujets présentant un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant un drainage répété (mensuel ou plus fréquent)
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) :
  • Hémorragie active non contrôlée de grade ≥ 3 par intervention médicale dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai ;
  • Sujets qui nécessitent un traitement anticoagulant à long terme avec de la warfarine (l'anticoagulation prophylactique pour l'entretien du dispositif d'accès veineux est autorisée); Sujets nécessitant un traitement antiplaquettaire à long terme (par exemple, aspirine ou clopidogrel à la dose de charge ; ou aspirine à la dose d'entretien ≥ 100 mg/jour ; ou clopidogrel à la dose d'entretien ≥ 75 mg/jour).
  • Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ;
• E14. Sujets dont la tumeur a envahi des vaisseaux sanguins importants ou, selon le jugement de l'investigateur, la tumeur est très susceptible d'envahir des vaisseaux sanguins importants et de provoquer une hémorragie majeure pendant le traitement.

• E15. Sujets présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption d'Axitinib, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
  • Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale/partielle ;
  • Syndromes de malabsorption, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée.
• E16. Sujets utilisant actuellement ou ayant un besoin anticipé de traitement avec des médicaments ou des aliments qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ou des inducteurs du CYP3A4/5 dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai (par exemple, jus de pamplemousse ou agrumes liés au pamplemousse/pamplemousse [par exemple, oranges, pomelos], kétoconazole, miconazole, etc. ). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant) tels que la crème de kétoconazole à 2 % est autorisée ;
• E17. - Sujets utilisant actuellement ou ayant besoin d'un traitement avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants connus du CYP3A4 / 5 dans les 14 jours précédant l'inscription ou par la suite (par exemple, phénobarbital, rifampicine);
• E18. Sujets présentant une toxicité liée à un traitement antérieur (y compris tout traitement expérimental antérieur) qui n'a pas récupéré à un grade ≤ 1 selon le CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) ou au départ, à l'exception de l'alopécie de tout grade ;
• E19. Sujets ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe d'organe solide ;
• E20. Sujets qui ont connu une hypersensibilité grave aux anticorps (≥ Grade 3 selon NCI-CTCAE v5.0), tout antécédent d'hypersensibilité grave aux médicaments (par exemple, hépatotoxicité à médiation immunitaire, thrombocytopénie ou anémie à médiation immunitaire); ou allergie connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients
• E21. Femmes enceintes ou allaitantes;
• E22. Sujets souffrant d'autres conditions médicales qui, à la discrétion de l'investigateur, affectent l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité ou l'observance du traitement de l'essai. Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à, la maladie mentale, l'alcoolisme, la toxicomanie ou l'abus de drogues.