KN046-tutkimus koehenkilöillä, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• I01. Tutkittavat, jotka ymmärtävät tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja allekirjoittavat ICF:n;
• I02. 18-vuotiaat tai vanhemmat mies- tai naispuoliset koehenkilöt; halukas ja kykenevä suorittamaan kaikki vaaditut opiskelutoimenpiteet;
• I03. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt (vaihe IIIB/IIIC) ja vaihe IV (Union for International Cancer Control ja American Joint Committee on Cancer Staging System, painos 8) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jota ei voida leikata eikä voida saada radikaalia kemoterapiaa;
• I04. Koehenkilöt, joilla on keskuslaboratorion vahvistama PD-L1+ (TPS ≥ 1 %);
• I05. Koehenkilöt, joilla on oltava negatiivinen EGFR-mutaatio ja ALK-translokaatio (testaus ei ole pakollista potilaille, joilla on okasolusyöpä ja joiden EGFR/ALK-geenimutaatiostatus on tuntematon). Koehenkilöt, joilla on tunnettuja ohjaavia geenejä muita hyväksyttyjä kohdennettuja lääkehoitoja varten, eivät myöskään ole kelvollisia.
• I06. Potilaat, jotka eivät ole saaneet systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen/metastaattisen NSCLC:n vuoksi. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempaa neoadjuvanttia, adjuvanttia kemoterapiaa tai radikaalia kemoterapiaa, ovat sallittuja, jos heille kehittyy etenevä sairaus vähintään 6 kuukauden kuluttua edellä mainitun hoidon päättymisestä;
• I07. Koehenkilöt, joilla oli lähtötilanteessa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:tä kohti;
• I08. Koehenkilöt, joiden ECOG-pistemäärä on 0 tai 1;

• I09. Koehenkilöt, joiden elinten toiminta on arvioitu 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoa seuraavasti:

  • Hematologia (ilman verensiirtoa tai hematopoieettisten stimulaattorien käyttöä 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista)

• ANC≥1,5 × 109/L;
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
• Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l;

• Valkosolujen määrä (WBC) ≥ 4,0 × 109/l ja ≤ 15 × 109/l;

  • Munuaisten toiminta

• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-menetelmällä, katso lisätietoja liitteestä 7);

• Virtsan proteiini < 2+ virtsan perusteella. Jos virtsan proteiini on ≥ 2+, tutkittava on kelvollinen vain, jos 24 tunnin virtsan proteiini on < 1,0 g/24 tuntia;

  • Maksan toiminta

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN henkilöillä, joilla on Giltertin oireyhtymä);

• ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja);

  • Koagulaatio

• INR tai PT ≤ 1,5 × ULN
• aPTT < 1,5 × ULN;
• I10. Koehenkilöt, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥ 50 % (ECHO- tai MUGA-arvioinnin perusteella)
• I11. Koehenkilöt, joiden elinajanodote on ≥ 3 kuukautta;
• I12. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt, joiden seerumin raskaustesti on negatiivinen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;

Poissulkemiskriteerit

• E01. Potilaat, joilla on hoitamattomia etäpesäkkeitä keskushermostoon. Koehenkilöt, joilla on aiemmin diagnosoitu keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet hoidon loppuun, ovat olleet kliinisesti vakaat (arvioitu kuvantamalla, mieluiten magneettikuvauksella varjoaineella tehdyllä MRI- tai TT-kuvauksella) vähintään 2 viikon ajan ja heidän neurologiset ja muut kliiniset oireet ovat toipuneet ≤ asteeseen 1 per NCI-CTC AE vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, ja aivometastaasien steroidien käyttö lopetetaan 7 päivää ennen ensimmäistä koehoidon annosta.
• E02. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempia immuunitarkistuspisteen estäjiä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, anti-PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-, LAG3-aine tai muut immuunitarkastuspisteen estäjät; Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa yhden/monin kohteen estäjillä tai monoklonaalisilla vasta-aineilla VEGF- tai VEGFR-signalointireittejä vastaan;
• E03. Koehenkilöt, joille on jostain syystä tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta;

• E04. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa, joka täyttää seuraavat kriteerit ja jotka eivät toivu sädehoidon toksisuudesta/komplikaatioista ≤ asteeseen 1 per NCI-CTCAE (paitsi hiustenlähtö ja väsymys)

  1. Rintakehän sädehoito: henkilöt, jotka ovat saaneet keuhkojen säteilyannoksen > 30 Gy 24 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta;
  2. Ei-rintakehän sädehoito: henkilöt, jotka ovat saaneet muuta kuin rintakehän sädehoitoa annoksella > 30 Gy 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta.
  3. Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa annoksella ≤ 30 Gy 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta; Palliatiivinen sädehoito oireiden hallintaan on sallittu, ja se on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• E05. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet tutkimukseen tai saaneet hoitoa muilla tutkimuslääkkeillä 4 viikon tai alle 5 kertaa puoliintumisajan (vähintään 2 viikkoa) sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen ensimmäistä koehoidon annosta;
• E06. Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa kasvainten vastaisilla rokotteilla, perinteisellä kiinalaisella lääketieteellä tai muilla kasvainlääkkeillä, joilla on immunostimulatorisia vaikutuksia 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta;
• E07. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos muita kortikosteroideja) tai immunosuppressiivista hoitoa 7 peräkkäisenä päivänä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; lukuun ottamatta inhaloitavia tai paikallisia kortikosteroideja tai kortikosteroidien fysiologisia korvaavia annoksia lisämunuaisten vajaatoimintaan; lyhytaikaiset (≤ 7 päivää) kortikosteroidit ovat sallittuja ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien (esim. kosketusallergeenien aiheuttamien viivästyneiden tyyppisten yliherkkyysreaktioiden) hoitoon;
• E08. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet rokotuksen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta, lukuun ottamatta inaktivoituja rokotteita.
• E09. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume, joka vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa kortikosteroidia hoidon avuksi;
• E10. Potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine (verenpaine ≥ 150/95 mmHg levossa) tavanomaisen verenpainetta alentavan hoidon jälkeen.
• E11. Potilaat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi, Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti), autoimmuuni hepatiitti, systeeminen skleroosi (skleroderma jne.), Hashimoton kilpirauhastulehdus (katso seuraavat poikkeukset), autoimmuunivaskuliitti, autoimmuuninen neuropatia (Guillain-Barren oireyhtymä).
• E12. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi parantunut ihon okasolusyöpä, tyvisolusyöpä, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, paikallinen matalariskinen eturauhassyöpä (määritelty vaiheeksi ≤ T2a, Gleason-pisteet ≤ 6 ja PSA ≤ 10 ng/ml (mitattuna) eturauhassyövän diagnoosin yhteydessä, kohteet olivat saaneet parantavaa hoitoa eikä eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) biokemiallista uusiutumista) ja in situ kohdunkaulan/rintasyöpä;

• E13. Kohteet, joilla on hallitsemattomia liitännäissairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

  • Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio;
  • Tunnettu HIV-infektio tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS);
  • Aktiivinen tuberkuloosiinfektio;
  • Aktiivinen infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta, joka edellyttää systeemisten antibioottien käyttöä ≥ 7 päivää;
  • Potilaat, joilla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvaa (kuukausittain tai useammin) tyhjennystä
  • Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus:
  • Hallitsematon ≥ asteen 3 aktiivinen verenvuoto lääketieteellisellä toimenpiteellä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta;
  • Potilaat, jotka tarvitsevat pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa varfariinilla (ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimolaitteen ylläpitoa varten on sallittu); Potilaat, jotka tarvitsevat pitkäaikaista verihiutaleiden vastaista hoitoa (esim. aspiriinia tai klopidogreelia kyllästysannoksena tai aspiriinia ylläpitoannoksena ≥ 100 mg/vrk tai klopidogreelia ylläpitoannoksena ≥ 75 mg/vrk).
  • Vakava, ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma;
• E14. Potilaat, joiden kasvain on tunkeutunut tärkeisiin verisuoniin tai, kuten tutkija arvioi, kasvain tunkeutuu erittäin todennäköisesti tärkeisiin verisuoniin ja aiheuttaa suurta verenvuotoa hoidon aikana.

• E15. Potilaat, joilla on heikentynyt maha-suolikanavan toiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa axitinibin imeytymistä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
  • Aiemmat kirurgiset toimenpiteet, jotka vaikuttavat imeytymiseen, mukaan lukien täydellinen/osittainen mahalaukun resektio;
  • Imeytymishäiriöt, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli.
• E16. Potilaat, joilla on tällä hetkellä käytössä tai odotettavissa oleva hoidon tarve lääkkeillä tai elintarvikkeilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-estäjiä tai CYP3A4/5-indusoijia 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoidon annosta (esim. greippimehu tai greippiin/greippiin läheiset sitrushedelmät [esim. appelsiinit, pomelot], ketokonatsoli, mikonatsoli jne.). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua;
• E17. Potilaat, joilla on tällä hetkellä käytössä tai odotettavissa oleva hoidon tarve lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-indusoijia, 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai sen jälkeen (esim. fenobarbitaali, rifampiini);
• E18. Potilaat, joilla on aikaisempaan hoitoon (mukaan lukien kaikki aikaisempi tutkimushoito) liittyvää toksisuutta, joka ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 per CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) tai lähtötasoon, lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä;
• E19. Koehenkilöt, joille on aiemmin tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai kiinteä elin;
• E20. Potilaat, joilla on todettu vakava yliherkkyys vasta-ainelääkkeille (≥ Grade 3 per NCI-CTCAE v5.0), mikä tahansa vakava lääkeyliherkkyys (esim. immuunivälitteinen hepatotoksisuus, immuunivälitteinen trombosytopenia tai anemia); tai tunnettu allergia tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen apuaineelle
• E21. raskaana olevat tai imettävät naiset;
• E22. Koehenkilöt, joilla on muita lääketieteellisiä sairauksia, jotka tutkijan harkinnan mukaan vaikuttavat tutkimuksen turvallisuuden tai tehon arviointiin tai hoidon noudattamiseen. Näitä ovat muun muassa mielisairaus, alkoholismi, huumeriippuvuus tai huumeiden väärinkäyttö.