Badanie KN046 u osób z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc

Kryteria przyjęcia:

• I01. Osoby, które są w stanie zrozumieć formularz świadomej zgody (ICF) i podpisać ICF;
• I02. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi; chętny i zdolny do ukończenia wszystkich wymaganych procedur badawczych;
• I03. Osoby z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB/IIIC) i stadium IV (określonym przez Union for International Cancer Control i American Joint Committee on Cancer Staging System, wydanie 8) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, który jest nieoperacyjny i niezdolny do otrzymać radykalną chemioradioterapię;
• I04. Osoby z PD-L1+ (TPS ≥ 1%) potwierdzone przez laboratorium centralne;
• I05. Osoby, które muszą mieć ujemną mutację EGFR i translokację ALK (badanie nie jest obowiązkowe w przypadku pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, u których status mutacji genu EGFR/ALK jest nieznany). Pacjenci ze znanymi genami kierującymi innymi zatwierdzonymi celowanymi terapiami lekowymi również nie kwalifikują się.
• I06. Pacjenci, którzy nie otrzymywali leczenia systemowego z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego NSCLC. Osoby, które otrzymały wcześniej chemioterapię neoadjuwantową, adjuwantową lub radykalną chemioradioterapię są dopuszczone, jeśli rozwinie się u nich progresja choroby co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu wyżej wymienionego leczenia;
• I07. Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST v1.1 na początku badania;
• I08. Osoby z wynikiem ECOG równym 0 lub 1;

• I09. Pacjenci z prawidłową czynnością narządów ocenianą w ciągu 7 dni przed pierwszym leczeniem próbnym w następujący sposób:

  • Hematologia (bez transfuzji lub stosowania stymulatorów krwiotwórczych w ciągu 14 dni przed włączeniem)

• ANC≥1,5 × 109/l;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
• płytki krwi ≥ 100 × 109/l;

• Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 4,0 × 109/l i ≤ 15 × 109/l;

  • Czynność nerek

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczono zgodnie z metodą Cockcrofta-Gaulta, szczegółowe informacje znajdują się w Załączniku 7);

• Białko w moczu < 2+ na podstawie analizy moczu. Jeśli białko w moczu wynosi ≥ 2+, pacjent kwalifikuje się tylko wtedy, gdy białko w moczu w ciągu 24 godzin wynosi < 1,0 g/24 godziny;

  • Czynność wątroby

• bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN u pacjentów z zespołem Gilterta);

• AlAT/AspAT ≤ 2,5 × GGN (≤ 5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby);

  • Koagulacja

• INR lub PT ≤ 1,5 × GGN
• aPTT≤1,5 × GGN;
• I10. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% (na podstawie oceny ECHO lub MUGA)
• I11. Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi ≥ 3 miesiące;
• I12. Kobiety w wieku rozrodczym z ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki;

Kryteria wyłączenia

• E01. Osoby z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z wcześniej rozpoznanym przerzutem do ośrodkowego układu nerwowego mogą zostać włączeni do badania, jeśli ukończyli leczenie, są stabilni klinicznie (oceniany za pomocą badań obrazowych, najlepiej MRI z kontrastem MRI lub CT) od co najmniej 2 tygodni, a ich neurologiczne i inne objawy kliniczne powróciły do ​​stopnia ≤ 1 według NCI-CTC AE co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką, a steroidy stosowane w przypadku przerzutów do mózgu odstawiono na 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• E02. Osobnicy, którzy otrzymali wcześniej inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, w tym, ale nie wyłącznie, środek anty-PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3 lub inne inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego; Podmioty, które otrzymały wcześniejsze leczenie inhibitorami skierowanymi na jeden/wiele celów lub przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko szlakom sygnałowym VEGF lub VEGFR;
• E03. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację z jakiegokolwiek powodu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego;

• E04. Pacjenci, u których historia radioterapii spełniała następujące kryteria i nie udało się wyleczyć toksyczności/powikłania radioterapii do stopnia ≤ 1 według NCI-CTCAE (z wyjątkiem łysienia i zmęczenia)

  1. Radioterapia klatki piersiowej: pacjenci, którzy otrzymali dawkę promieniowania klatki piersiowej > 30 Gy w ciągu 24 tygodni przed pierwszą dawką;
  2. Radioterapia inna niż klatka piersiowa: pacjenci, którzy otrzymali radioterapię inną niż klatka piersiowa dawką > 30 Gy w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
  3. Osoby, które otrzymały radioterapię paliatywną dawką ≤ 30 Gy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów jest dozwolona i musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• E05. Osoby, które brały udział w badaniu lub otrzymały leczenie innymi badanymi lekami w ciągu 4 tygodni lub mniej niż 5-krotności okresu półtrwania (nie mniej niż 2 tygodnie), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed pierwszą dawką badanego leku;
• E06. Osoby, które otrzymały leczenie szczepionkami przeciwnowotworowymi, lekami przeciwnowotworowymi tradycyjnej medycyny chińskiej lub innymi lekami przeciwnowotworowymi o działaniu immunostymulującym w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
• E07. Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów) lub leczenia immunosupresyjnego przez 7 kolejnych dni w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki; z wyjątkiem wziewnych lub miejscowych kortykosteroidów lub fizjologicznych dawek zastępczych kortykosteroidów w przypadku niewydolności kory nadnerczy; krótkotrwałe (≤ 7 dni) kortykosteroidy są dozwolone w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu zaburzeń nieautoimmunologicznych (np. reakcje nadwrażliwości typu późnego z powodu alergenów kontaktowych);
• E08. Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego, z wyjątkiem szczepionek inaktywowanych.
• E09. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym doustnych lub dożylnych kortykosteroidów w celu pomocy w leczeniu;
• E10. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi ≥ 150/95 mmHg w spoczynku) po standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej.
• E11. Pacjenci, u których w przeszłości lub obecnie występowały choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka), autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa (twardzina skóry itp.), zapalenie tarczycy Hashimoto (patrz następujące wyjątki), autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatia autoimmunologiczna (zespół Guillain-Barre).
• E12. Osoby, u których w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki wystąpiły inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, miejscowego raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka (zdefiniowanego jako stopień zaawansowania ≤ T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 6 i PSA ≤ 10 ng/ml (jak zmierzono) w chwili rozpoznania raka prostaty, pacjentki otrzymały leczenie i nie wystąpiły nawroty biochemiczne antygenu swoistego dla prostaty (PSA)), oraz raka szyjki macicy/piersi in situ;

• E13. Osoby z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym między innymi:

  • Czynna infekcja HBV lub HCV;
  • Znane zakażenie wirusem HIV lub znana historia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS);
  • Aktywna infekcja gruźlicą;
  • Aktywna infekcja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego, która wymaga stosowania antybiotyków ogólnoustrojowych ≥ 7 dni;
  • Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym powtarzanego (co miesiąc lub częściej) drenażu
  • Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa:
  • niekontrolowany czynny krwotok ≥ 3. stopnia w wyniku interwencji medycznej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  • Osoby wymagające długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną (dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w celu konserwacji urządzenia do dostępu żylnego); Pacjenci, którzy wymagają długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego (np. kwas acetylosalicylowy lub klopidogrel w dawce nasycającej lub kwas acetylosalicylowy w dawce podtrzymującej ≥ 100 mg/dobę lub klopidogrel w dawce podtrzymującej ≥ 75 mg/dobę).
  • Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości;
• E14. Osoby, u których guz zaatakował ważne naczynia krwionośne lub, w ocenie badacza, istnieje duże prawdopodobieństwo, że guz zaatakuje ważne naczynia krwionośne i spowoduje poważny krwotok podczas leczenia.

• E15. Osoby z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie aksytynibu, w tym między innymi:

  • Niezdolność do przyjmowania leków doustnych
  • wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym całkowita/częściowa resekcja żołądka;
  • Zespoły złego wchłaniania, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka.
• E16. Pacjenci, którzy obecnie stosują lub mają przewidywaną potrzebę leczenia lekami lub pokarmami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4/5 lub induktorami CYP3A4/5 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (np. [np. pomarańcze, pomelo], ketokonazol, mikonazol itp.). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem;
• E17. Pacjenci aktualnie stosujący lub spodziewający się potrzeby leczenia lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4/5 w ciągu 14 dni przed włączeniem lub później (np. fenobarbital, ryfampicyna);
• E18. Pacjenci z toksycznością związaną z wcześniejszą terapią (w tym jakąkolwiek wcześniejszą terapią badaną), która nie powróciła do stopnia ≤ 1 według CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia;
• E19. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego;
• E20. Pacjenci, u których znana była ciężka nadwrażliwość na przeciwciała (stopień ≥ 3 według NCI-CTCAE v5.0), jakakolwiek ciężka nadwrażliwość na lek w wywiadzie (np. hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym, małopłytkowość lub niedokrwistość o podłożu immunologicznym); lub znana alergia na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych
• E21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• E22. Uczestnicy z innymi schorzeniami, które według uznania badacza wpływają na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności lub zgodność leczenia w badaniu. Należą do nich między innymi choroby psychiczne, alkoholizm, uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie narkotyków.