Studie zu KN046 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• I01. Probanden, die in der Lage sind, das Informed Consent Form (ICF) zu verstehen und das ICF zu unterzeichnen;
• I02. Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren; bereit und in der Lage, alle erforderlichen Studienabläufe zu absolvieren;
• I03. Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB/IIIC) und Stadium IV (definiert durch die Union for International Cancer Control und das American Joint Committee on Cancer Staging System, Ausgabe 8), nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der nicht resezierbar und nicht in der Lage ist eine radikale Radiochemotherapie zu erhalten;
• I04. Probanden mit PD-L1+ (TPS ≥ 1 %), bestätigt durch das Zentrallabor;
• I05. Probanden, die eine negative EGFR-Mutation und ALK-Translokation aufweisen müssen (Tests sind nicht obligatorisch für Probanden mit Plattenepithelkarzinomen, deren EGFR/ALK-Genmutationsstatus unbekannt ist). Personen mit bekannten Treibergenen für andere zugelassene gezielte Arzneimitteltherapien sind ebenfalls nicht teilnahmeberechtigt.
• I06. Probanden, die keine systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC erhalten haben. Probanden, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie oder radikale Radiochemotherapie erhalten haben, sind zugelassen, wenn sie mindestens 6 Monate nach Abschluss der oben genannten Behandlung eine fortschreitende Erkrankung entwickeln;
• I07. Probanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1 zu Studienbeginn;
• I08. Probanden mit einem ECOG-Score von 0 oder 1;

• I09. Probanden mit ausreichender Organfunktion wurden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Probebehandlung wie folgt beurteilt:

  • Hämatologie (ohne Transfusion oder Verwendung von hämatopoetischen Stimulatoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)

• ANC≥1,5 × 109/L;
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
• Thrombozyten ≥ 100 × 109/L;

• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) ≥ 4,0 × 109/L und ≤ 15 × 109/L;

  • Nierenfunktion

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, Einzelheiten siehe Anhang 7);

• Urinprotein < 2+ laut Urinanalyse. Wenn das Urinprotein ≥ 2+ ist, ist der Proband nur zugelassen, wenn das 24-Stunden-Urinprotein < 1,0 g/24 Stunden beträgt;

  • Leberfunktion

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Patienten mit Giltert-Syndrom);

• ALT/AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen);

  • Koagulation

• INR oder PT ≤ 1,5 × ULN
• aPTT≤1,5 × ULN;
• I10. Probanden mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % (laut ECHO- oder MUGA-Bewertung)
• I11. Probanden mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten;
• I12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serumschwangerschaftstest haben;

Ausschlusskriterien

• E01. Patienten mit unbehandelten Metastasen im Zentralnervensystem. Probanden mit einer früheren Diagnose von Metastasen im Zentralnervensystem können sich einschreiben, wenn sie die Behandlung abgeschlossen haben, seit mindestens 2 Wochen klinisch stabil sind (Beurteilung durch Bildgebung, vorzugsweise MRT mit kontrastmittelverstärktem MRT oder CT) und ihre neurologischen und andere klinische Symptome haben sich mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTC AE erholt, und Steroide gegen Hirnmetastasen werden 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt.
• E02. Probanden, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-, LAG3-Wirkstoffe oder andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren; Probanden, die zuvor eine Behandlung mit Single-/Multi-Target-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern gegen VEGF- oder VEGFR-Signalwege erhalten haben;
• E03. Probanden, die sich aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung einer größeren Operation unterzogen haben;

• E04. Probanden, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten haben, die die folgenden Kriterien erfüllt, und die sich nicht von der Toxizität/Komplikationen der Strahlentherapie auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE erholen (außer Alopezie und Müdigkeit)

  1. Thoraxstrahlentherapie: Probanden, die innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis eine Brustbestrahlungsdosis von > 30 Gy erhalten haben;
  2. Nicht-thorakale Strahlentherapie: Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine nicht-thorakale Strahlentherapie mit einer Dosis von > 30 Gy erhalten haben.
  3. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine palliative Strahlentherapie mit einer Dosis von ≤ 30 Gy erhalten haben; Eine palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle ist zulässig und muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein.
• E05. Probanden, die an einer Studie teilgenommen oder die Behandlung mit anderen Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen oder weniger als dem Fünffachen der Halbwertszeit (mindestens 2 Wochen) erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung kürzer ist;
• E06. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Behandlung mit Anti-Tumor-Impfstoffen, Anti-Tumor-Medizin der traditionellen chinesischen Medizin oder anderen Anti-Tumor-Medikamenten mit immunstimulierender Wirkung erhalten haben;
• E07. Personen, die systemische Kortikosteroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) oder eine immunsuppressive Therapie an 7 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis benötigen; ausgenommen inhalative oder topische Kortikosteroide oder physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz; Kurzzeitige (≤ 7 Tage) Kortikosteroide sind zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ aufgrund von Kontaktallergenen) zulässig.
• E08. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung eine Impfung erhalten haben, mit Ausnahme von inaktivierten Impfstoffen.
• E09. Personen mit interstitieller Lungenerkrankung oder einer Lungenentzündung in der Vorgeschichte, die zur Unterstützung der Behandlung orale oder intravenöse Kortikosteroide benötigen;
• E10. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg in Ruhe) nach blutdrucksenkender Standardtherapie.
• E11. Personen mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis), Autoimmunerkrankungen Hepatitis, systemische Sklerose (Sklerodermie etc.), Hashimoto-Thyreoiditis (siehe folgende Ausnahmen), Autoimmunvaskulitis, Autoimmunneuropathie (Guillain-Barre-Syndrom).
• E12. Probanden, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis andere bösartige Erkrankungen hatten, außer geheiltem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6) und PSA ≤ 10 ng/ml (gemessen) bei der Diagnose von Prostatakrebs, die Probanden hatten eine kurative Behandlung erhalten und kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens (PSA) und In-situ-Zervix-/Brustkrebs;

• E13. Personen mit unkontrollierten Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive HBV- oder HCV-Infektion;
  • Bekannte HIV-Infektion oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) in der Vorgeschichte;
  • Aktive Tuberkulose-Infektion;
  • Aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung, die den Einsatz systemischer Antibiotika erfordert, ≥ 7 Tage;
  • Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine wiederholte (monatliche oder häufigere) Drainage benötigen
  • Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung:
  • Unkontrollierte aktive Blutung ≥ Grad 3 durch medizinische Intervention innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung;
  • Personen, die eine langfristige gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin benötigen (prophylaktische Antikoagulation zur Aufrechterhaltung des venösen Zugangsgeräts ist zulässig); Personen, die eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung benötigen (z. B. Aspirin oder Clopidogrel in der Anfangsdosis; oder Aspirin in einer Erhaltungsdosis von ≥ 100 mg/Tag; oder Clopidogrel in einer Erhaltungsdosis von ≥ 75 mg/Tag).
  • Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch;
• E14. Bei Personen, deren Tumor in wichtige Blutgefäße eingedrungen ist oder bei denen der Tumor nach Einschätzung des Prüfarztes mit hoher Wahrscheinlichkeit in wichtige Blutgefäße eindringt und während der Behandlung schwere Blutungen verursacht.

• E15. Personen mit eingeschränkter Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption von Axitinib erheblich beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
  • Frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger/teilweiser Magenresektion;
  • Malabsorptionssyndrome, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
• E16. Personen, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung Medikamente oder Lebensmittel einnehmen, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Inhibitoren oder CYP3A4/5-Induktoren sind (z. B. Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte) oder eine voraussichtliche Behandlungsbedürftigkeit haben [z. B. Orangen, Pampelmusen], Ketoconazol, Miconazol usw.). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, ist erlaubt;
• E17. Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung oder danach Arzneimittel einnehmen oder voraussichtlich eine Behandlung mit Arzneimitteln benötigen, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4/5-Induktoren sind (z. B. Phenobarbital, Rifampin);
• E18. Probanden mit Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Therapie (einschließlich einer früheren Prüftherapie), die sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE (NCI-CTCAE v5.0) oder dem Ausgangswert erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie jeglichen Grades;
• E19. Probanden, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben;
• E20. Personen, bei denen eine schwere Überempfindlichkeit gegen Antikörper-Medikamente bekannt ist (≥ Grad 3 gemäß NCI-CTCAE v5.0), oder bei denen in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit gegen Antikörper aufgetreten ist (z. B. immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie); oder bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe
• E21. Schwangere oder stillende Frauen;
• E22. Probanden mit anderen Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes Auswirkungen auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung oder die Einhaltung der Behandlung in der Studie haben. Dazu gehören unter anderem psychische Erkrankungen, Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder Drogenmissbrauch.