Leflunomid v kombinaci se steroidy pro léčbu akutního onemocnění štěpu proti hostiteli po transplantaci dárcovských kmenových buněk pro hematologické malignity

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk >= 18 let
• Stav výkonu podle Karnofského >= 70

• Klinicky suspektní stupeň II-IV aGvHD na základě kritérií konsenzu Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) vyskytující se po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT) a režimu profylaxe GvHD. Akutní (a)GvHD vyžadující systémové steroidy I. stupně je povolen. Klinické podezření na aGvHD ošetřujícím lékařem je dostatečné za předpokladu, že je adekvátně vyloučena alternativní diagnóza účinků léků nebo infekce

  • Poznámka: HCT od jakéhokoli dárce (souvisejícího nebo nesouvisejícího s jakýmkoli stupněm shody lidského leukocytárního antigenu [HLA]) a jakéhokoli zdroje štěpu (kostní dřeň, kmenové buňky periferní krve nebo pupečníková krev) pro hematologickou malignitu nebo poruchu. Způsobilí jsou příjemci myeloablativních a kondicionačních režimů se sníženou intenzitou
• Biopsie akutního cílového orgánu GvHD se doporučuje, ale není nutná. Zápis by se neměl odkládat kvůli výsledkům biopsie nebo patologie. Pacienti, kteří se nezaregistrují do 72 hodin od zahájení podávání steroidů, se nemohou zúčastnit
• Důkaz myeloidního přihojení (např. absolutní počet neutrofilů [ANC] >= 0,5 x 10^9/l po 3 po sobě jdoucí dny, pokud byla dříve použita ablativní terapie). Použití suplementace růstovým faktorem je povoleno
• Žádná předchozí systémová léčba pro léčbu akutní GvHD kromě maximálně 72 hodin prednisonu =< 2 mg/kg/den (nebo intravenózní [IV] ekvivalent methylprednisonu). Lokální léčba kožními steroidy a nevstřebatelné perorální steroidy pro GI GvHD jsou přípustné
• Pacienti by měli být schopni polykat a uchovávat perorální léky
• Celkový bilirubin = < 2 X ULN (pokud nemá Gilbertovu chorobu nebo aGvHD do 3 dnů od zařazení) (provedeno do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 3 x horní hranice normy (ULN) (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) = < 3 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min na 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu studie alespoň 3 měsíce po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nejsou chirurgicky sterilizováni (muži a ženy) nebo nemají menstruaci déle než 1 rok (pouze ženy)

Kritéria vyloučení:

• Příjemce více než jednoho alogenního HCT
• Dostával více než 3 dny systémové kortikosteroidy k léčbě aGvHD
• Přítomnost syndromu překrytí GVHD
• Předchozí léčba leflunomidem
• Současné nebo plánované použití jiných zkoumaných látek nebo souběžná biologická, chemoterapie nebo radiační terapie během období studijní léčby
• Použití jiných léků k léčbě akutní GvHD
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka (leflunomid nebo cholestyramin)
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Pacienti na dialýze
• Pacient vyžadující podporu ventilátoru
• Přítomnost aktivní nekontrolované infekce. Aktivní nekontrolovaná infekce je definována jako hemodynamická nestabilita přisuzovaná sepsi nebo novým příznakům, zhoršení fyzických příznaků nebo rentgenovým nálezům přisuzovaným infekci. Přetrvávající horečka bez známek nebo symptomů nebude interpretována jako aktivní nekontrolovaná infekce
• Známá anamnéza infekce virem imunodeficience (HIV).
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), která vyžaduje léčbu, HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) a HCV ribonukleová kyselina (RNA) musí být při testování nezjistitelné. Výsledky předchozích testů získané jako součást standardní péče, které potvrzují, že je subjekt imunní a nehrozí mu riziko reaktivace (tj. negativní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní povrchové protilátky), lze použít pro účely způsobilosti a test není nutné opakovat . Subjekty s předchozími pozitivními sérologickými výsledky musí mít negativní výsledky polymerázové řetězové reakce. Subjekty, jejichž imunitní stav není znám, musí mít před zařazením výsledky potvrzující imunitní stav
• Jedinci s prokázanou recidivou primárního onemocnění nebo jedinci, kteří byli léčeni pro recidivu po provedení alogenní (allo)-HCT

• Těžká orgánová dysfunkce nesouvisející se základní GvHD, včetně:

  • Cholestatické poruchy nebo nevyřešené venookluzivní onemocnění jater (definované jako přetrvávající abnormality bilirubinu, které nelze připsat GvHD a pokračující orgánové dysfunkci)
  • Klinicky významné nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutní infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, oběhový kolaps vyžadující vazopresorickou nebo inotropní podporu nebo arytmie vyžadující léčbu
  • Klinicky významné respirační onemocnění, které vyžaduje mechanickou ventilační podporu nebo 50% kyslík

• Nehematologická malignita za poslední 3 roky kromě následujících výjimek:

  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Rakovina prostaty < Gleason stupeň 6 se stabilním prostatickým specifickým antigenem (PSA)
  • Úspěšně léčený in situ karcinom prsu
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychické problémy atd.
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)