Leflunomide in combinatie met steroïden voor de behandeling van acute graft-versus-hostziekte na donorstamceltransplantatie voor hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling

• Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel van diagnostische tumorbiopten toe te staan

  • Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI).
• Leeftijd >= 18 jaar
• Prestatiestatus Karnofsky >= 70

• Klinisch vermoede graad II-IV aGvHD op basis van Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) Consensuscriteria die optreden na allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) en GvHD-profylaxeregime. Graad I acuut (a) GvHD waarvoor systemische steroïden nodig zijn, is toegestaan. Klinische verdenking van aGvHD door de behandelend arts is voldoende, mits alternatieve diagnose van medicijneffecten of infectie afdoende wordt uitgesloten

  • Opmerking: HCT van elke donor (gerelateerd of niet gerelateerd aan enige mate van matching met humaan leukocytenantigeen [HLA]) en elke transplantaatbron (beenmerg, perifere bloedstamcellen of navelstrengbloed) voor hematologische maligniteit of aandoening. Ontvangers van myeloablatieve en conditioneringsregimes met verminderde intensiteit komen in aanmerking
• Biopsie van een acuut GvHD-doelorgaan wordt aanbevolen, maar is niet vereist. Inschrijving mag niet worden uitgesteld voor biopsie- of pathologieresultaten. Patiënten die zich niet binnen 72 uur na het begin van de steroïden inschrijven, mogen niet deelnemen
• Bewijs van myeloïde implantatie (bijv. absoluut aantal neutrofielen [ANC] >= 0,5 x 10^9/l gedurende 3 opeenvolgende dagen als eerder ablatieve therapie was gebruikt). Gebruik van groeifactorsuppletie is toegestaan
• Geen eerdere systemische behandeling voor de behandeling van acute GvHD behalve maximaal 72 uur prednison = < 2 mg/kg/dag (of intraveneus [IV] methylprednison-equivalent). Lokale behandeling met huidsteroïden en behandeling met niet-absorbeerbare orale steroïden voor GI GvHD zijn toegestaan
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden
• Totaal bilirubine =< 2 X ULN (tenzij de ziekte van Gilbert of aGvHD heeft binnen 3 dagen na inschrijving) (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN) (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Creatinineklaring van >= 50 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis protocoltherapie

  • Vruchtbaarheid gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstruerend zijn geweest (alleen vrouwen)

Uitsluitingscriteria:

• Ontvanger van meer dan één allogene HCT
• Meer dan 3 dagen systemische corticosteroïden gekregen voor de behandeling van aGvHD
• Aanwezigheid van GVHD-overlapsyndroom
• Voorafgaande behandeling met leflunomide
• Huidig ​​of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestraling tijdens de behandelperiode van het onderzoek
• Gebruik van andere geneesmiddelen voor de behandeling van acute GvHD
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel (leflunomide of cholestyramine)
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Dialysepatiënten
• Patiënt die beademingsondersteuning nodig heeft
• Aanwezigheid van een actieve ongecontroleerde infectie. Een actieve ongecontroleerde infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die wordt toegeschreven aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die kunnen worden toegeschreven aan infectie. Aanhoudende koorts zonder tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als een actieve ongecontroleerde infectie
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het immunodeficiëntievirus (HIV).
• Een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) die behandeling vereist, HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) en HCV-ribonucleïnezuur (RNA) moeten bij het testen ondetecteerbaar zijn. Eerdere testresultaten die zijn verkregen als onderdeel van de standaardzorg die bevestigen dat een proefpersoon immuun is en geen risico loopt op reactivering (d.w.z. hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief, oppervlakte-antilichaam-positief) kunnen worden gebruikt om in aanmerking te komen en de test hoeft niet te worden herhaald . Proefpersonen met eerdere positieve serologieresultaten moeten negatieve polymerasekettingreactieresultaten hebben. Proefpersonen van wie de immuunstatus onbekend is, moeten vóór inschrijving resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen
• Proefpersonen met bewijs van gerecidiveerde primaire ziekte, of proefpersonen die zijn behandeld voor recidief nadat de allogene (allo)-HCT was uitgevoerd

• Ernstige orgaandisfunctie die geen verband houdt met de onderliggende GvHD, waaronder:

  • Cholestatische stoornissen of onopgeloste veno-occlusieve ziekte van de lever (gedefinieerd als aanhoudende bilirubine-afwijkingen die niet kunnen worden toegeschreven aan GvHD en aanhoudende orgaandisfunctie)
  • Klinisch significante ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV, instorting van de bloedsomloop waarvoor vasopressor of inotrope ondersteuning nodig is, of aritmie die therapie vereist
  • Klinisch significante luchtwegaandoening die ondersteuning van mechanische beademing of 50% zuurstof vereist

• Niet-hematologische maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
  • Prostaatkanker < Gleason graad 6 met een stabiel prostaatspecifiek antigeen (PSA)
  • Succesvol behandeld in situ mammacarcinoom
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures. bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicijnen te slikken, sociale/psychische problemen, etc.
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)