Leflunomid in Kombination mit Steroiden zur Behandlung der akuten Graft-versus-Host-Erkrankung nach Spenderstammzelltransplantation bei hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter >= 18 Jahre alt
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70

• Klinisch vermuteter Grad II-IV aGvHD basierend auf den Konsenskriterien des Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) tritt nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) und GvHD-Prophylaxe auf. Akute (a) GvHD Grad I, die systemische Steroide erfordert, ist zulässig. Der klinische Verdacht auf eine aGvHD durch den behandelnden Arzt ist ausreichend, sofern eine alternative Diagnostik von Arzneimittelwirkungen oder Infektionen hinreichend ausgeschlossen ist

  • Hinweis: HCT von jedem Spender (verwandt oder nicht verwandt mit einem beliebigen Grad an Übereinstimmung mit humanem Leukozytenantigen [HLA]) und jeder Transplantatquelle (Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschnurblut) für hämatologische Malignität oder Störung. Empfänger von myeloablativen und Konditionierungsprogrammen mit reduzierter Intensität sind geeignet
• Eine Biopsie des Zielorgans einer akuten GvHD wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich. Die Registrierung sollte nicht aufgrund von Biopsie- oder Pathologieergebnissen verschoben werden. Patienten, die sich nicht innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Steroidbehandlung anmelden, dürfen nicht teilnehmen
• Nachweis einer myeloischen Transplantation (z. B. absolute Neutrophilenzahl [ANC] >= 0,5 x 10^9/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, wenn zuvor eine ablative Therapie angewendet wurde). Die Verwendung von Wachstumsfaktor-Supplementierung ist erlaubt
• Keine vorherige systemische Behandlung zur Behandlung von akuter GvHD, außer maximal 72 Stunden Prednison = < 2 mg/kg/Tag (oder intravenöses [IV] Methylprednison-Äquivalent). Die topische Steroidbehandlung der Haut und die Behandlung mit nicht resorbierbaren oralen Steroiden bei GI GvHD sind zulässig
• Die Patienten sollten in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN (es sei denn, Gilbert-Krankheit oder aGvHD innerhalb von 3 Tagen nach der Aufnahme) (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Empfänger von mehr als einem allogenen HCT
• Hat mehr als 3 Tage systemisches Kortikosteroid zur Behandlung von aGvHD erhalten
• Vorhandensein eines GVHD-Überlappungssyndroms
• Vorbehandlung mit Leflunomid
• Aktuelle oder geplante Anwendung anderer Prüfsubstanzen oder gleichzeitige biologische Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie während des Studienbehandlungszeitraums
• Verwendung anderer Medikamente zur Behandlung von akuter GvHD
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmittel (Leflunomid oder Cholestyramin) zurückzuführen sind
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Dialysepatienten
• Patient, der Beatmungsunterstützung benötigt
• Vorhandensein einer aktiven unkontrollierten Infektion. Eine aktive unkontrollierte Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde zurückzuführen ist, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne Anzeichen oder Symptome wird nicht als aktive unkontrollierte Infektion interpretiert
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die eine Behandlung erfordert, HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und HCV-Ribonukleinsäure (RNA) dürfen beim Testen nicht nachweisbar sein. Frühere Testergebnisse, die im Rahmen der Standardbehandlung erhalten wurden und bestätigen, dass ein Proband immun ist und kein Reaktivierungsrisiko besteht (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, Oberflächenantikörper-positiv) können zum Zweck der Eignung verwendet werden, und der Test muss nicht wiederholt werden . Probanden mit vorherigen positiven serologischen Ergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse aufweisen. Probanden, deren Immunstatus unbekannt ist, müssen vor der Aufnahme Ergebnisse vorlegen, die den Immunstatus bestätigen
• Patienten mit Anzeichen einer rezidivierenden Primärerkrankung oder Patienten, die nach Durchführung der allogenen (allo)-HCT wegen eines Rückfalls behandelt wurden

• Schwere Organfunktionsstörung ohne Zusammenhang mit der zugrunde liegenden GvHD, einschließlich:

  • Cholestatische Störungen oder ungelöste venöse Verschlusskrankheit der Leber (definiert als anhaltende Bilirubin-Anomalien, die nicht auf GvHD und anhaltende Organfunktionsstörung zurückzuführen sind)
  • Klinisch signifikante unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Kreislaufkollaps, der vasopressorische oder inotrope Unterstützung erfordert, oder Arrhythmie, die eine Therapie erfordert
  • Klinisch signifikante Atemwegserkrankung, die eine mechanische Beatmung oder 50 % Sauerstoff erfordert

• Nicht-hämatologische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme der folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Prostatakrebs < Gleason-Grad 6 mit einem stabilen prostataspezifischen Antigen (PSA)
  • Erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom der Brust
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)