Лефлуномид в комбинации со стероидами для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации донорских стволовых клеток по поводу онкогематологических заболеваний

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Соглашение о разрешении использования архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя исследования (PI).
• Возраст >= 18 лет
• Статус производительности Карновски >= 70

• Клинически подозрение на РТПХ II-IV степени на основании консенсусных критериев Международного консорциума по острой РТПХ Mount Sinai (MAGIC), возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) и схемы профилактики РТПХ. Допускается острая (а) РТПХ I степени, требующая системных стероидов. Достаточно клинического подозрения лечащего врача на РТПХ при условии, что альтернативный диагноз эффектов лекарств или инфекции адекватно исключен.

  • Примечание: HCT от любого донора (родственного или неродственного с любой степенью соответствия человеческого лейкоцитарного антигена [HLA]) и любого источника трансплантата (костный мозг, стволовые клетки периферической крови или пуповинная кровь) для гематологического злокачественного новообразования или заболевания. Получатели миелоаблативных режимов и режимов кондиционирования пониженной интенсивности имеют право на участие.
• Биопсия органа-мишени при острой РТПХ рекомендуется, но не обязательна. Зачисление не должно быть отложено из-за результатов биопсии или патологии. Пациенты, не записавшиеся в течение 72 часов с начала приема стероидов, не допускаются к участию.
• Доказательства приживления миелоидного трансплантата (например, абсолютное количество нейтрофилов [ANC] >= 0,5 x 10^9/л в течение 3 дней подряд, если ранее использовалась абляционная терапия). Допускается использование добавок фактора роста.
• Никакого предшествующего системного лечения для лечения острой БТПХ, за исключением максимум 72 часов преднизолона = < 2 мг/кг/день (или внутривенного [в/в] эквивалента метилпреднизона). Местное лечение стероидами кожи и лечение неабсорбируемыми пероральными стероидами при РТПХ ЖКТ допустимы.
• Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Общий билирубин = < 2 X ULN (если нет болезни Жильбера или оРТПХ в течение 3 дней после включения) (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ULN (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы протокольной терапии.

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

Критерий исключения:

• Получатель более чем одной аллогенной HCT
• Получал системные кортикостероиды более 3 дней для лечения оРТПХ.
• Наличие перекрестного синдрома РТПХ
• Предварительное лечение лефлуномидом
• Текущее или планируемое использование других исследуемых агентов или одновременная биологическая, химиотерапия или лучевая терапия в течение периода лечения в рамках исследования.
• Использование других препаратов для лечения острой РТПХ
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу исследуемому агенту (лефлуномид или холестирамин)
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Пациенты на диализе
• Пациент, нуждающийся в искусственной вентиляции легких
• Наличие активной неконтролируемой инфекции. Активная неконтролируемая инфекция определяется как гемодинамическая нестабильность, связанная с сепсисом или новыми симптомами, ухудшением физических признаков или рентгенологическими данными, связанными с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без признаков или симптомов не будет интерпретироваться как активная неконтролируемая инфекция.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита (ВИЧ)
• Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС), требующая лечения, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ и рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС не должны обнаруживаться при тестировании. Предыдущие результаты анализов, полученные в рамках стандартного лечения, которые подтверждают, что субъект невосприимчив и не подвергается риску реактивации (т. е. отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В, положительный результат на поверхностные антитела), могут быть использованы для целей приемлемости, и тест не нужно повторять. . Субъекты с предыдущими положительными результатами серологии должны иметь отрицательные результаты полимеразной цепной реакции. Субъекты, чей иммунный статус неизвестен, должны иметь результаты, подтверждающие иммунный статус, до регистрации.
• Субъекты с признаками рецидива основного заболевания или субъекты, которые лечились от рецидива после проведения аллогенной (алло)-HCT.

• Тяжелая органная дисфункция, не связанная с лежащей в основе РТПХ, в том числе:

  • Холестатические расстройства или неразрешившаяся веноокклюзионная болезнь печени (определяемая как стойкие нарушения билирубина, не связанные с РТПХ и продолжающейся органной дисфункцией)
  • Клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, циркуляторный коллапс, требующий вазопрессорной или инотропной поддержки, или аритмию, требующую терапии
  • Клинически значимое респираторное заболевание, требующее искусственной вентиляции легких или 50% кислорода

• Негематологические злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением следующих случаев:

  • Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома in situ шейки матки
  • Рак предстательной железы < 6 степени по шкале Глисона со стабильным специфическим антигеном простаты (ПСА)
  • Успешное лечение карциномы молочной железы in situ
• Только женщины: беременные или кормящие грудью
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования. например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)