Leflunomid i kombination med steroider til behandling af akut graft-versus-host-sygdom efter donor-stamcelletransplantation for hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder >= 18 år
• Karnofsky præstationsstatus >= 70

• Klinisk mistænkt grad II-IV aGvHD baseret på Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) Konsensuskriterier, der opstår efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) og GvHD-profylakse. Grad I akut (a)GvHD, der kræver systemiske steroider, er tilladt. Klinisk mistanke om aGvHD hos den behandlende læge er tilstrækkelig, forudsat at alternativ diagnosticering af lægemiddeleffekter eller infektion er tilstrækkeligt udelukket

  • Bemærk: HCT fra enhver donor (relateret eller ikke relateret til nogen grad af matchning af humant leukocytantigen [HLA]) og enhver graftkilde (knoglemarv, perifere blodstamceller eller navlestrengsblod) for hæmatologisk malignitet eller lidelse. Modtagere af myeloablative og reducerede intensitetskonditioneringsregimer er kvalificerede
• Biopsi af akut GvHD målorgan anbefales, men ikke påkrævet. Tilmelding bør ikke forsinkes for biopsi- eller patologiske resultater. Patienter, der ikke tilmelder sig inden for 72 timer fra start af steroider, har ikke tilladelse til at deltage
• Bevis på myeloid engraftment (f.eks. absolut neutrofiltal [ANC] >= 0,5 x 10^9/L i 3 på hinanden følgende dage, hvis ablativ terapi tidligere blev brugt). Brug af vækstfaktortilskud er tilladt
• Ingen forudgående systemisk behandling til behandling af akut GvHD med undtagelse af maksimalt 72 timer med prednison =< 2 mg/kg/dag (eller intravenøs [IV] methylprednisonækvivalent). Topisk hudsteroidbehandling og ikke-absorberbar oral steroidbehandling til GI GvHD er tilladt
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin
• Total bilirubin =< 2 X ULN (medmindre har Gilberts sygdom eller aGvHD inden for 3 dage efter tilmelding) (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance på >= 50 ml/min pr. 24-timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen (udført inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

Ekskluderingskriterier:

• Modtager af mere end én allogen HCT
• Modtaget mere end 3 dages systemisk kortikosteroid til behandling af aGvHD
• Tilstedeværelse af GVHD overlapningssyndrom
• Tidligere behandling med leflunomid
• Aktuel eller planlagt brug af andre forsøgsmidler eller samtidig biologisk, kemoterapi eller strålebehandling under undersøgelsesbehandlingsperioden
• Brug af andre lægemidler til behandling af akut GvHD
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet (leflunomid eller cholestyramin)
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Patienter i dialyse
• Patient, der har behov for ventilatorstøtte
• Tilstedeværelse af en aktiv ukontrolleret infektion. En aktiv ukontrolleret infektion er defineret som hæmodynamisk ustabilitet, der tilskrives sepsis eller nye symptomer, forværrede fysiske tegn eller radiografiske fund, der kan tilskrives infektion. Vedvarende feber uden tegn eller symptomer vil ikke blive tolket som en aktiv ukontrolleret infektion
• Kendt historie med immundefektvirus (HIV) infektion
• Aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion, der kræver behandling, HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) og HCV ribonukleinsyre (RNA) skal være upåviselige ved testning. Tidligere testresultater opnået som en del af standardbehandling, der bekræfter, at et forsøgsperson er immun og ikke er i risiko for reaktivering (dvs. hepatitis B overfladeantigen negativt, overfladeantistof positivt) kan bruges med henblik på berettigelse, og testen behøver ikke at blive gentaget . Forsøgspersoner inden for tidligere positive serologiresultater skal have negative polymerasekædereaktionsresultater. Forsøgspersoner, hvis immunstatus er ukendt, skal have resultater, der bekræfter immunstatus før tilmelding
• Forsøgspersoner med tegn på recidiverende primær sygdom, eller forsøgspersoner, der er blevet behandlet for tilbagefald efter den allogene (allo)-HCT blev udført

• Alvorlig organdysfunktion, der ikke er relateret til underliggende GvHD, herunder:

  • Kolestatiske lidelser eller uløst veno-okklusiv leversygdom (defineret som vedvarende bilirubin-abnormiteter, der ikke kan tilskrives GvHD og igangværende organdysfunktion)
  • Klinisk signifikant ukontrolleret hjertesygdom, inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, kredsløbskollaps, der kræver vasopressor eller inotropisk støtte, eller arytmi, der kræver behandling
  • Klinisk signifikant luftvejssygdom, der kræver mekanisk ventilationsstøtte eller 50 % ilt

• Ikke-hæmatologisk malignitet inden for de seneste 3 år bortset fra følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft
  • Carcinom in situ af livmoderhalsen
  • Prostatacancer < Gleason Grade 6 med et stabilt prostataspecifikt antigen (PSA)
  • Succesfuldt behandlet in situ karcinom i brystet
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer. infektion/betændelse, tarmobstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv.
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)