Leflunomida em combinação com esteroides para o tratamento da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro após transplante de células-tronco de doadores para neoplasias hematológicas

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Acordo para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se indisponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Idade >= 18 anos
• Estado de desempenho de Karnofsky >= 70

• Suspeita clínica de aGvHD de grau II-IV com base nos critérios de consenso do Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) ocorrendo após transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) e regime de profilaxia de GvHD. Grau I agudo (a) GvHD requerendo esteróides sistêmicos é permitido. A suspeita clínica de aGvHD pelo médico assistente é suficiente, desde que o diagnóstico alternativo de efeitos de drogas ou infecção seja adequadamente descartado

  • Nota: HCT de qualquer doador (relacionado ou não com qualquer grau de correspondência do antígeno leucocitário humano [HLA]) e qualquer fonte de enxerto (medula óssea, células-tronco do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical) para malignidade ou distúrbio hematológico. Destinatários de regimes de condicionamento mieloablativo e de intensidade reduzida são elegíveis
• A biópsia do órgão-alvo GvHD agudo é recomendada, mas não obrigatória. A inscrição não deve ser adiada para resultados de biópsia ou patologia. Os pacientes que não se inscreverem dentro de 72 horas após o início dos esteróides não podem participar
• Evidência de enxerto mieloide (por exemplo, contagem absoluta de neutrófilos [ANC] >= 0,5 x 10^9/L por 3 dias consecutivos se terapia ablativa foi usada anteriormente). O uso de suplementação de fator de crescimento é permitido
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para tratamento de GvHD agudo, exceto por um máximo de 72 horas de prednisona = < 2 mg/kg/dia (ou intravenoso [IV] equivalente a metilprednisona). O tratamento tópico com esteróides da pele e o tratamento com esteróides orais não absorvíveis para GI GvHD são permitidos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral
• Bilirrubina total =< 2 X LSN (a menos que tenha doença de Gilbert ou aGvHD dentro de 3 dias da inscrição) (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x limite superior do normal (LSN) (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (realizado 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Depuração de creatinina de >= 50 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 3 meses após a última dose da terapia de protocolo

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres)

Critério de exclusão:

• Receptor de mais de um HCT alogênico
• Recebeu mais de 3 dias de corticosteroide sistêmico para tratamento de aGvHD
• Presença de síndrome de sobreposição GVHD
• Tratamento prévio com leflunomida
• Uso atual ou planejado de outros agentes em investigação, ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante durante o período de tratamento do estudo
• Uso de outras drogas para tratamento de GvHD aguda
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente do estudo (leflunomida ou colestiramina)
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Pacientes em diálise
• Paciente que necessita de suporte ventilatório
• Presença de uma infecção ativa descontrolada. Uma infecção ativa não controlada é definida como instabilidade hemodinâmica atribuída a sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem sinais ou sintomas não será interpretada como uma infecção ativa descontrolada
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV)
• A infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) que requer tratamento, ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA) do HBV devem ser indetectáveis ​​no teste. Os resultados de testes anteriores obtidos como parte do padrão de atendimento que confirmam que um indivíduo é imune e não corre risco de reativação (ou seja, antígeno de superfície de hepatite B negativo, anticorpo de superfície positivo) podem ser usados ​​para fins de elegibilidade e o teste não precisa ser repetido . Indivíduos com resultados positivos de sorologia anteriores devem ter resultados negativos de reação em cadeia da polimerase. Indivíduos cujo estado imunológico é desconhecido devem ter resultados confirmando o estado imunológico antes da inscrição
• Indivíduos com evidência de recidiva da doença primária ou indivíduos que foram tratados para recidiva após a realização do (alo)-HCT alogênico

• Disfunção grave de órgãos não relacionada a GvHD subjacente, incluindo:

  • Distúrbios colestáticos ou doença veno-oclusiva não resolvida do fígado (definida como anormalidades persistentes da bilirrubina não atribuíveis a GvHD e disfunção orgânica contínua)
  • Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, colapso circulatório que requer suporte vasopressor ou inotrópico ou arritmia que requer terapia
  • Doença respiratória clinicamente significativa que requer suporte de ventilação mecânica ou 50% de oxigênio

• Malignidade não hematológica nos últimos 3 anos, exceto nas seguintes exceções:

  • Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
  • Carcinoma in situ do colo do útero
  • Câncer de próstata < Grau 6 de Gleason com antígeno específico da próstata (PSA) estável
  • Carcinoma in situ da mama tratado com sucesso
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico. por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/psicológicos, etc.
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)