Leflunomida en combinación con esteroides para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped después del trasplante de células madre de donante para neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Edad >= 18 años
• Estado funcional de Karnofsky >= 70

• Se sospecha clínicamente de aGvHD de grado II-IV según los criterios de consenso del Consorcio Internacional de GVHD aguda de Mount Sinai (MAGIC) que ocurren después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) y el régimen de profilaxis de GvHD. Se permite la GvHD aguda de grado I (a) que requiere esteroides sistémicos. La sospecha clínica de aGvHD por parte del médico tratante es suficiente, siempre que se descarte adecuadamente el diagnóstico alternativo de efectos de medicamentos o infección.

  • Nota: HCT de cualquier donante (relacionado o no con algún grado de compatibilidad con el antígeno leucocitario humano [HLA]) y cualquier fuente de injerto (médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical) para neoplasias o trastornos hematológicos. Los beneficiarios de regímenes de acondicionamiento mieloablativos y de intensidad reducida son elegibles
• Se recomienda, pero no es obligatorio, la biopsia del órgano diana de la EICH aguda. La inscripción no debe retrasarse por los resultados de la biopsia o la patología. Los pacientes que no se inscriban dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los esteroides no pueden participar.
• Evidencia de injerto mieloide (p. ej., recuento absoluto de neutrófilos [ANC] >= 0,5 x 10^9/L durante 3 días consecutivos si se utilizó previamente una terapia ablativa). Se permite el uso de suplementos de factor de crecimiento.
• Sin tratamiento sistémico previo para el tratamiento de la EICH aguda, excepto por un máximo de 72 horas de prednisona = < 2 mg/kg/día (o equivalente de metilprednisona intravenosa [IV]). El tratamiento tópico con esteroides para la piel y el tratamiento con esteroides orales no absorbibles para la EICH gastrointestinal están permitidos.
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.
• Bilirrubina total = < 2 X ULN (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert o aGvHD dentro de los 3 días posteriores a la inscripción) (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x límite superior normal (ULN) (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aclaramiento de creatinina de >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio durante al menos 3 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterio de exclusión:

• Receptor de más de un HCT alogénico
• Recibió más de 3 días de corticosteroides sistémicos para el tratamiento de aGvHD
• Presencia de síndrome de superposición de GVHD
• Tratamiento previo con leflunomida
• Uso actual o planificado de otros agentes en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrente durante el período de tratamiento del estudio
• Uso de otros fármacos para el tratamiento de la EICH aguda
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente de estudio (leflunomida o colestiramina)
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Pacientes en diálisis
• Paciente que requiere soporte ventilatorio
• Presencia de una infección activa no controlada. Una infección activa no controlada se define como inestabilidad hemodinámica atribuida a sepsis o síntomas nuevos, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin signos ni síntomas no se interpretará como una infección activa no controlada
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH)
• La infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento, el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB y el ácido ribonucleico (ARN) del VHC deben ser indetectables en la prueba. Los resultados de pruebas anteriores obtenidos como parte de la atención estándar que confirman que un sujeto es inmune y no corre el riesgo de reactivarse (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B negativo, anticuerpo de superficie positivo) se pueden usar con fines de elegibilidad y no es necesario repetir la prueba. . Los sujetos con resultados de serología positivos anteriores deben tener resultados de reacción en cadena de la polimerasa negativos. Los sujetos cuyo estado inmunitario se desconoce deben tener resultados que confirmen el estado inmunitario antes de la inscripción
• Sujetos con evidencia de enfermedad primaria recidivante, o sujetos que han sido tratados por recidiva después de que se realizó el (alo)-HCT alogénico

• Disfunción orgánica grave no relacionada con la EICH subyacente, que incluye:

  • Trastornos colestásicos o enfermedad venooclusiva del hígado no resuelta (definida como anomalías persistentes de la bilirrubina no atribuibles a la EICH y disfunción orgánica en curso)
  • Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o arritmia que requiere terapia
  • Enfermedad respiratoria clínicamente significativa que requiere soporte de ventilación mecánica u oxígeno al 50%

• Neoplasia maligna no hematológica en los últimos 3 años, salvo las siguientes excepciones:

  • Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Cáncer de próstata < grado 6 de Gleason con un antígeno prostático específico (PSA) estable
  • Carcinoma in situ de mama tratado con éxito
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico. por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)