Leflunomid w skojarzeniu ze steroidami w leczeniu ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu komórek macierzystych dawcy z powodu nowotworów hematologicznych

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

• Zgoda na wykorzystanie archiwalnych tkanek pochodzących z diagnostycznych biopsji guza

  • Jeśli nie jest to możliwe, wyjątki mogą zostać przyznane za zgodą głównego badacza badania (PI).
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Karnofsky'ego >= 70

• Klinicznie podejrzewana aGvHD stopnia II-IV na podstawie uzgodnionych kryteriów konsorcjum Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) występujących po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) i schemacie profilaktyki GvHD. Dozwolona jest ostra (a)GvHD stopnia I wymagająca ogólnoustrojowych sterydów. Kliniczne podejrzenie aGvHD przez lekarza prowadzącego jest wystarczające, pod warunkiem, że odpowiednio wykluczono alternatywną diagnozę działania leku lub zakażenia

  • Uwaga: HCT od dowolnego dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego z jakimkolwiek stopniem dopasowania antygenu ludzkich leukocytów [HLA]) i dowolnego źródła przeszczepu (szpiku kostnego, komórek macierzystych krwi obwodowej lub krwi pępowinowej) w przypadku nowotworu lub zaburzenia hematologicznego. Kwalifikują się odbiorcy schematów mieloablacyjnych i kondycjonujących o zmniejszonej intensywności
• Biopsja narządu docelowego ostrej GvHD jest zalecana, ale nie wymagana. Nie należy opóźniać rejestracji w przypadku wyników biopsji lub patologii. Pacjenci, którzy nie zgłoszą się w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia przyjmowania sterydów, nie mogą brać udziału w badaniu
• Dowody na wszczepienie szpiku (np. bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] >= 0,5 x 10^9/l przez 3 kolejne dni, jeśli wcześniej stosowano terapię ablacyjną). Dozwolone jest stosowanie suplementacji czynnikami wzrostu
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego w leczeniu ostrej choroby GvHD, z wyjątkiem podawania prednizonu przez maksymalnie 72 godziny =< 2 mg/kg mc./dobę (lub ekwiwalent metyloprednizonu podawanego dożylnie [IV]). Dopuszczalne jest miejscowe leczenie sterydami skóry i niewchłanialnymi sterydami doustnymi w przypadku GvHD przewodu pokarmowego
• Pacjenci powinni mieć możliwość połknięcia i zatrzymania leków doustnych
• Bilirubina całkowita =< 2 X ULN (chyba że w ciągu 3 dni od włączenia do badania wystąpiła choroba Gilberta lub aGvHD) (wykonano w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3 x górna granica normy (GGN) (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min w dobowym badaniu moczu lub wzorze Cockcrofta-Gaulta (wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy

  • Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)

Kryteria wyłączenia:

• Biorca więcej niż jednego allogenicznego HCT
• Otrzymywał ogólnoustrojowy kortykosteroid przez ponad 3 dni w leczeniu aGvHD
• Obecność zespołu nakładania się GVHD
• Wcześniejsze leczenie leflunomidem
• Obecne lub planowane stosowanie innych środków badawczych lub równoczesne leczenie biologiczne, chemioterapia lub radioterapia w okresie leczenia w ramach badania
• Stosowanie innych leków w leczeniu ostrej GvHD
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka (leflunomid lub cholestyramina)
• Klinicznie istotna niekontrolowana choroba
• Pacjenci dializowani
• Pacjent wymagający wsparcia respiratora
• Obecność aktywnej niekontrolowanej infekcji. Aktywne niekontrolowane zakażenie definiuje się jako niestabilność hemodynamiczną przypisywaną posocznicy lub nowym objawom, pogarszającym się objawom fizycznym lub wynikom radiologicznym przypisywanym zakażeniu. Utrzymująca się gorączka bez oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako aktywna niekontrolowana infekcja
• Znana historia zakażenia wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), które wymaga leczenia, kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa HBV muszą być niewykrywalne podczas testów. Wcześniejsze wyniki badań uzyskane w ramach standardowej opieki, które potwierdzają, że pacjent jest odporny i nie ma ryzyka reaktywacji (tj. ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatni wynik na obecność przeciwciał powierzchniowych) mogą być wykorzystane do celów kwalifikacji i badania nie muszą być powtarzane . Pacjenci z wcześniejszymi dodatnimi wynikami badań serologicznych muszą mieć ujemne wyniki reakcji łańcuchowej polimerazy. Pacjenci, których status immunologiczny jest nieznany, muszą mieć wyniki potwierdzające status immunologiczny przed włączeniem
• Osoby z objawami nawrotu choroby pierwotnej lub osoby leczone z powodu nawrotu po przeprowadzeniu allogenicznego (allo)-HCT

• Ciężka dysfunkcja narządów niezwiązana z chorobą GvHD, w tym:

  • Zaburzenia cholestatyczne lub nierozwiązana choroba żylno-okluzyjna wątroby (zdefiniowana jako utrzymujące się nieprawidłowości stężenia bilirubiny, których nie można przypisać GvHD i trwającej dysfunkcji narządów)
  • Klinicznie istotna niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zapaść krążeniowa wymagająca leczenia wazopresyjnego lub inotropowego lub arytmia wymagająca leczenia
  • Klinicznie istotna choroba układu oddechowego, która wymaga wspomagania wentylacji mechanicznej lub 50% tlenu

• Nowotwory niehematologiczne w ciągu ostatnich 3 lat poza następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Rak in situ szyjki macicy
  • Rak gruczołu krokowego < 6. stopnia w skali Gleasona ze stabilnym swoistym antygenem gruczołu krokowego (PSA)
  • Skutecznie leczony in situ rak piersi
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego. np. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)