Studie individualizované vakcíny zaměřené na neoantigeny v kombinaci s blokádou imunitního kontrolního bodu pro pacienty s rakovinou tlustého střeva

Kritéria pro zařazení

Pro fázi výroby vakcíny:

• Pacienti s vysoce rizikovým karcinomem tlustého střeva stadia II nebo stadia III, včetně vysoce rizikového karcinomu tlustého střeva stadia II definovaného jako splňující kterékoli z následujících kritérií: tumory T4, stupeň ≥3, klinický obraz s obstrukcí nebo perforací střev, histologické známky vaskulárního nebo lymfatické nebo perineurální invaze a <12 vyšetřených uzlin
• Pacient má známky minimální reziduální nemoci (MRD) před zahájením adjuvantní chemoterapie (ACT) na základě přítomnosti ctDNA
• Pacient dostal přibližně <6 týdnů ACT.
• Okrajově negativní (R0) patologie při resekci
• Dostupnost formalínem fixovaných, parafínem zalitých (FFPE) vzorků nádorů
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 nebo ekvivalentní pro pacienty ve věku 12 až 17 let
• Pacient má adekvátní orgánovou funkci definovanou jako: počet periferních bílých krvinek (WBC) ≥3000/mm^3, absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥800/mm^3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm^3, krevní destičky ≥100 000/mm^3, hemoglobin ≥9 g/dl, albumin ≥3 g/dl, vypočtená clearance kreatininu >50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × horní hranice normálu (ULN), celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤1 × ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, v tomto případě jsou pacienti způsobilí, pokud jsou PT a PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií a hladiny karcinoembryonálního antigenu ≤1,5 ​​× ULN.
• Žena ve fertilním věku (WCBP) musí být ochotna podstoupit těhotenský test a souhlasit s používáním alespoň 1 vysoce účinné antikoncepční metody během období studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední léčbě ve studii

Pro fázi studie:

• Mají potvrzenou diagnózu vysoce rizikového stadia II nebo stadia III mikro-satelitně stabilního karcinomu tlustého střeva (MSS) a jejich nádor byl chirurgicky resekován, absolvovali standardní ACT a nemají rentgenologicky žádné známky onemocnění a mají průkaz MRD na základě detekce ctDNA po ACT
• ECOG výkonnostní stav 0 až 1 nebo ekvivalentní pro pacienty ve věku 12-17 let
• Mít adekvátní orgánovou funkci s periferním počtem WBC ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, krevními destičkami ≥75 000/mm^3, hemoglobinem ≥9 g/dl, albuminem ≥3 g /dl, vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, ALT a AST ≤3 × ULN, celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤1 × ULN a INR, PT nebo PTT ≤1,5 ​​× ULN
• Pokud WCBP, musí být ochoten podstoupit těhotenský test a souhlasit s používáním alespoň 1 vysoce účinné antikoncepční metody během období studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední studijní léčbě
• Pokud je muž a je sexuálně aktivní s WCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, jako je latexový kondom, a partnerským používáním vysoce účinné antikoncepční metody během období studie a po dobu 5 měsíců po poslední léčbě ve studii.

Kritéria vyloučení

Pro fázi výroby vakcíny:

• Pacienti s mikro-satelitně nestabilní (MSI)-vysokou nemocí
• Pacienti se známou nádorovou mutační zátěží (TMB) <1 nesynonymní mutace/megabáze
• Pacienti se známými mutacemi DNA polymerázy Epsilon
• Známá expozice šimpanzímu adenoviru (ChAd) během předchozích 6 měsíců, plánujte dostat vakcínu na bázi ChAd v následujících 6 měsících a/nebo jakákoli anamnéza nebo anafylaxe v reakci na očkování
• Porucha krvácení nebo anamnéza významných modřin nebo krvácení po intramuskulárních (IM) injekcích nebo odběrech krve
• Imunosuprese předpokládaná v době studijní léčby
• Pacient dříve dostával léčbu sestávající z anticytotoxického antigenu spojeného s T lymfocyty (CTLA-4), receptoru proti programované buněčné smrti-1 (PD-1), ligandu proti programované smrti-1 (PD-L1) nebo jakéhokoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů
• Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti
• Anamnéza jiné rakoviny do 2 let
• Aktivní tuberkulóza nebo nedávná (< 2 týdny) klinicky významná infekce nebo důkaz aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV), pokud je počet CD4+ T-buněk ≤ 200 buněk/mikrolitr.
• Pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy (s výjimkou dříve vyřešené radiační pneumonitidy v terénu)
• Infarkt myokardu během 3 měsíců nebo před studovanou léčbou, nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, anamnéza myokarditidy nebo městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] stupeň 3 a 4)
• Těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte

Pro studijní fázi léčby

• Pacient je léčen hodnocenými produkty a/nebo jinými protirakovinnými terapiemi.
• Známá expozice ChAd během předchozích 6 měsíců, plánujte dostat vakcínu na bázi ChAd v příštích 6 měsících a/nebo jakákoliv anamnéza nebo anafylaxe v reakci na očkování
• Imunosuprese ze současné, nedávné (≤ 4 týdny) nebo předpokládané léčby systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky nebo stavy, jako je hypogamaglobulinémie nebo radiační expozice
• Pacienti, kteří se neuzdravili z AE vyvolaných předchozí terapií rakoviny
• Jakékoli závažné souběžné nerakovinové onemocnění
• Aktivní tuberkulóza nebo nedávná (< 2 týdny) klinicky významná infekce, důkaz aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo známá historie pozitivního testu na HIV, pokud je počet CD4+ T-buněk ≤ 200 buněk/mikrolitr
• Pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, anamnéza myokarditidy nebo městnavé srdeční selhání (NYHA stupeň 3 a 4).
• Těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte