Studio di un vaccino individualizzato mirato ai neoantigeni in combinazione con il blocco del checkpoint immunitario per i pazienti con cancro al colon

Criterio di inclusione

Per la fase di produzione del vaccino:

• Pazienti con carcinoma del colon in stadio II o III ad alto rischio, incluso carcinoma del colon in stadio II ad alto rischio definito come rispondente a uno qualsiasi dei seguenti criteri: tumori T4, grado ≥3, presentazione clinica con ostruzione o perforazione intestinale, segni istologici di o invasioni linfatiche o perineurali e <12 linfonodi esaminati
• Il paziente ha evidenza di malattia residua minima (MRD) prima di iniziare la chemioterapia adiuvante (ACT) in base alla presenza di ctDNA
• Il paziente ha ricevuto circa <6 settimane di ACT.
• Patologia con margine negativo (R0) alla resezione
• Disponibilità di campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 o equivalente per pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni
• Il paziente ha una funzione organica adeguata come definita da: conta dei globuli bianchi periferici (WBC) ≥3000/mm^3, conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥800/mm^3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm^3, piastrine ≥100.000/mm^3, emoglobina ≥9 g/dL, albumina ≥3 g/dL, clearance della creatinina calcolata >50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × limite superiore della norma (ULN), bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤1 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, a meno che il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso i pazienti sono idonei se PT e PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti e livelli di antigene carcinoembrionale ≤1,5 ​​× ULN.
• Una donna in età fertile (WCBP) deve essere disposta a sottoporsi a test di gravidanza e acconsente all'uso di almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'ultimo trattamento sperimentale in studio

Per la fase di trattamento dello studio:

• Avere una diagnosi confermata di carcinoma del colon micro-satellite stabile (MSS) ad alto rischio in stadio II o stadio III e il tumore è stato asportato chirurgicamente, hanno completato l'ACT standard e non hanno evidenza di malattia radiograficamente e hanno evidenza di MRD basata su rilevamento del ctDNA dopo ACT
• Performance status ECOG da 0 a 1 o equivalente per pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni
• Avere una funzione organica adeguata con conta leucocitaria periferica ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, piastrine ≥75.000/mm^3, emoglobina ≥9 g/dL, albumina ≥3 g /dL, clearance della creatinina calcolata >40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, ALT e AST ≤3 × ULN, bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤1 × ULN e INR, PT o PTT ≤1,5 ​​× ULN
• Se un WCBP, deve essere disposto a sottoporsi a test di gravidanza e acconsente all'uso di almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per 5 mesi dopo l'ultimo trattamento sperimentale dello studio
• Se maschio e sessualmente attivo con un WCBP, deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace come il preservativo in lattice più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per 5 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio sperimentale.

Criteri di esclusione

Per la fase di produzione del vaccino:

• Pazienti con malattia micro-satellite instabile (MSI)-alta
• Pazienti con carico mutazionale tumorale noto (TMB) <1 mutazioni non sinonime/megabase
• Pazienti con mutazioni note della DNA polimerasi Epsilon
• Esposizione nota all'adenovirus dello scimpanzé (ChAd) nei 6 mesi precedenti, pianificazione di ricevere un vaccino a base di ChAd nei prossimi 6 mesi e/o qualsiasi storia o anafilassi in reazione a una vaccinazione
• Disturbi della coagulazione o storia di lividi o sanguinamento significativi a seguito di iniezioni intramuscolari (IM) o prelievi di sangue
• Immunosoppressione prevista al momento del trattamento in studio
• Il paziente ha ricevuto una precedente terapia costituita da antigene associato ai linfociti T anticitotossici (CTLA-4), anti-recettore della morte cellulare programmata-1 (PD-1), ligando anti-morte programmata-1 (PD-L1) o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint
• Storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido
• Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza
• Storia di altri tumori entro 2 anni
• Tubercolosi attiva o recente (<2 settimane) infezione clinicamente significativa, o evidenza di epatite B attiva o epatite C o storia nota di test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) se la conta delle cellule T CD4+ è ≤200 cellule/microlitro.
• Storia di polmonite che richiede steroidi sistemici per il trattamento (ad eccezione di precedente polmonite da radiazioni risolta sul campo)
• Infarto del miocardio entro 3 mesi o prima del trattamento in studio, angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, anamnesi di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (Grado 3 e 4 della New York Heart Association [NYHA])
• Incinta, che sta pianificando una gravidanza o che allatta

Per la fase di trattamento dello studio

• Il paziente sta ricevendo un trattamento con prodotti sperimentali e/o altre terapie antitumorali.
• Esposizione nota a ChAd nei 6 mesi precedenti, pianificazione di ricevere un vaccino a base di ChAd nei prossimi 6 mesi e/o qualsiasi storia o anafilassi in reazione a una vaccinazione
• Immunosoppressione da trattamento concomitante, recente (≤4 settimane) o previsto con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori o condizioni come ipogammaglobulinemia o esposizione a radiazioni
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi indotti da precedenti terapie antitumorali
• Qualsiasi grave malattia concomitante non cancerosa
• Tubercolosi attiva o recente (<2 settimane) infezione clinicamente significativa, evidenza di epatite B o epatite C attiva, o storia nota di test positivo per HIV se la conta delle cellule T CD4+ è ≤200 cellule/microlitro
• Storia di polmonite che richiede steroidi sistemici per il trattamento
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, anamnesi di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (grado NYHA 3 e 4).
• Incinta, che sta pianificando una gravidanza o che allatta