Undersøgelse af en individualiseret vaccine rettet mod neoantigener i kombination med immun checkpoint blokade for patienter med tyktarmskræft

Inklusionskriterier

For vaccineproduktionsstadiet:

• Patienter med højrisiko stadium II eller stadium III tyktarmskræft, herunder højrisiko stadium II tyktarmskræft defineret som opfylder et af følgende kriterier: T4-tumorer, grad ≥3, klinisk præsentation med tarmobstruktion eller -perforation, histologiske tegn på vaskulær eller lymfatiske eller perineurale invasioner, og <12 noder undersøgt
• Patienten har tegn på minimal residual sygdom (MRD) før påbegyndelse af adjuverende kemoterapi (ACT) baseret på tilstedeværelsen af ​​ctDNA
• Patienten har modtaget ca. <6 ugers ACT.
• Margin negativ (R0) patologi ved resektion
• Tilgængelighed af formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 eller tilsvarende for patienter i alderen 12 til 17 år
• Patienten har tilstrækkelig organfunktion som defineret ved: antal perifere hvide blodlegemer (WBC) ≥3000/mm^3, absolut lymfocyttal (ALC) ≥800/mm^3, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1500/mm^3, blodplader ≥100.000/mm^3, hæmoglobin ≥9 g/dL, albumin ≥3 g/dL, beregnet kreatininclearance >50 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning, alanintransaminase (ALAT) og aspartataminotransferase (3 × AST) øvre grænse for normal (ULN), total serum bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 × ULN, international normalized ratio (INR), protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten modtager anti-koagulantbehandling, i hvilket tilfælde patienter er kvalificerede, hvis PT og PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, og carcinoembryonale antigenniveauer ≤1,5 ​​× ULN.
• En kvinde i den fødedygtige alder (WCBP) skal være villig til at gennemgå graviditetstest og acceptere at bruge mindst 1 højeffektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i 5 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling.

Til studiebehandlingsstadiet:

• Har en bekræftet diagnose af højrisiko stadium II eller stadium III mikro-satellit stabil (MSS)-tyktarmskræft og har fået deres tumor kirurgisk resekeret, har gennemført standard ACT og har ingen tegn på sygdom radiografisk og har tegn på MRD baseret på påvisning af ctDNA efter ACT
• ECOG præstationsstatus på 0 til 1 eller tilsvarende for patienter i alderen 12-17 år
• Har tilstrækkelig organfunktion med perifert WBC-tal ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, blodplader ≥75.000/mm^3, hæmoglobin ≥9 g/dL, albumin ≥3 g /dL, beregnet kreatininclearance >40 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning, ALT og AST ≤3 × ULN, total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 × ULN og INR, PT eller 1,5 × ≤ ULN
• Hvis en WCBP, skal være villig til at gennemgå graviditetstest og acceptere at bruge mindst 1 højeffektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 5 måneder efter sidste undersøgelsesundersøgelsesbehandling
• Hvis mænd og seksuelt aktive med en WCBP, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, såsom latexkondom plus partnerbrug af en højeffektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 5 måneder efter sidste undersøgelsesundersøgelsesbehandling.

Eksklusionskriterier

For vaccineproduktionsstadiet:

• Patienter med mikro-satellit instabil (MSI)-høj sygdom
• Patienter med kendt tumormutationsbyrde (TMB) <1 ikke-synonyme mutationer/megabase
• Patienter med kendte DNA Polymerase Epsilon mutationer
• Kendt eksponering for chimpanse adenovirus (ChAd) inden for de foregående 6 måneder, planlægger at modtage en ChAd-baseret vaccine inden for de næste 6 måneder og/eller enhver historie eller anafylaksi som reaktion på en vaccination
• Blødningsforstyrrelse eller historie med betydelige blå mærker eller blødninger efter intramuskulære (IM) injektioner eller blodprøver
• Immunsuppression forventes på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen
• Patienten har tidligere modtaget behandling bestående af anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen (CTLA-4), anti-programmeret celledød-1-receptor (PD-1), anti-programmeret dødsligand-1 (PD-L1) eller evt. andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje
• Anamnese med transplantation af allogent væv/fast organ
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt
• Anamnese med anden kræftsygdom inden for 2 år
• Aktiv tuberkulose eller nylig (<2 uger) klinisk signifikant infektion, eller tegn på aktiv hepatitis B eller hepatitis C eller kendt historie med positiv test for human immundefektvirus (HIV), hvis CD4+ T-celletal er ≤200 celler/mikroliter.
• Anamnese med pneumonitis, der kræver systemiske steroider til behandling (med undtagelse af tidligere løst lungebetændelse i felten)
• Myokardieinfarkt inden for 3 måneder eller før undersøgelsesbehandling, ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, historie med myokarditis eller kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] grad 3 og 4)
• Gravid, planlægger at blive gravid eller ammer

Til studiebehandlingsstadiet

• Patienten modtager behandling med undersøgelsesprodukter og/eller andre anti-kræftbehandlinger.
• Kendt eksponering for ChAd inden for de foregående 6 måneder, planlægger at modtage en ChAd-baseret vaccine inden for de næste 6 måneder og/eller enhver historie eller anafylaksi som reaktion på en vaccination
• Immunsuppression fra samtidig, nylig (≤4 uger) eller forventet behandling med systemiske kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin eller tilstande såsom hypogammaglobulinæmi eller strålingseksponering
• Patienter, der ikke er blevet raske efter tidligere kræftterapi-inducerede bivirkninger
• Enhver alvorlig samtidig ikke-kræftsygdom
• Aktiv tuberkulose eller nylig (<2 uger) klinisk signifikant infektion, tegn på aktiv hepatitis B eller hepatitis C eller kendt historie med positiv test for HIV, hvis CD4+ T-celletal er ≤200 celler/mikroliter
• Anamnese med pneumonitis, der kræver systemiske steroider til behandling
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, historie med myokarditis eller kongestiv hjertesvigt (NYHA grad 3 og 4).
• Gravid, planlægger at blive gravid eller ammer