Badanie zindywidualizowanej szczepionki ukierunkowanej na neoantygeny w połączeniu z blokadą immunologicznego punktu kontrolnego u pacjentów z rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia

Na etapie produkcji szczepionki:

• Pacjenci z rakiem okrężnicy w stadium II lub III wysokiego ryzyka, w tym rakiem okrężnicy w stadium II wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako spełniający którekolwiek z następujących kryteriów: guzy T4 stopnia ≥3, obraz kliniczny z niedrożnością lub perforacją jelit, histologiczne objawy lub nacieki limfatyczne lub okołonerwowe i zbadano <12 węzłów
• U pacjenta występują objawy minimalnej choroby resztkowej (MRD) przed rozpoczęciem chemioterapii adiuwantowej (ACT) na podstawie obecności ctDNA
• Pacjent otrzymał około <6 tygodni ACT.
• Margines ujemny (R0) patologia podczas resekcji
• Dostępność próbek guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 lub równoważny dla pacjentów w wieku od 12 do 17 lat
• Czynność narządów pacjenta jest prawidłowa, określona przez: liczbę białych krwinek obwodowych (WBC) ≥3000/mm^3, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) ≥800/mm^3, bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥1500/mm^3, płytki krwi ≥100 000/mm^3, hemoglobina ≥9 g/dl, albumina ≥3 g/dl, klirens kreatyniny wyliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >50 ml/min, transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × górna granica normy (GGN), stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤1 × GGN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, w którym to przypadku pacjenci kwalifikują się, jeśli PT i PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów, a poziom antygenu rakowo-płodowego ≤1,5 ​​× ULN.
• Kobieta w wieku rozrodczym (WCBP) musi wyrazić chęć poddania się testowi ciążowemu i wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez 5 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania

Na etapie leczenia studyjnego:

• Mają potwierdzone rozpoznanie raka okrężnicy w stadium II lub III wysokiego ryzyka stabilnego mikrosatelitarnie (MSS) i mają chirurgiczną resekcję guza, przeszli standardową ACT i nie mają dowodów na obecność choroby w badaniach radiologicznych oraz mają dowody na MRD na podstawie wykrywanie ctDNA po ACT
• Stan sprawności ECOG od 0 do 1 lub równoważny dla pacjentów w wieku 12-17 lat
• Mieć odpowiednią funkcję narządów z obwodową liczbą białych krwinek ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, płytkami krwi ≥75 000/mm^3, hemoglobiną ≥9 g/dl, albuminą ≥3 g /dl, klirens kreatyniny obliczony >40 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, ALT i AST ≤3 × ULN, bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5 ​​× ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤1 × ULN oraz INR, PT lub PTT ≤1,5 ​​× ULN
• Jeśli WCBP musi wyrazić chęć poddania się testowi ciążowemu i wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez 5 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania
• Mężczyźni i aktywni seksualnie z WCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, takiej jak prezerwatywa lateksowa, oraz stosowanie przez partnera wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez 5 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania.

Kryteria wyłączenia

Na etapie produkcji szczepionki:

• Pacjenci z chorobą o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI).
• Pacjenci ze znanym obciążeniem mutacyjnym guza (TMB) <1 mutacji niesynonimicznych/megazasad
• Pacjenci ze znaną mutacją DNA polimerazy Epsilon
• Znane narażenie na adenowirus szympansa (ChAd) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, planowane przyjęcie szczepionki opartej na ChAd w ciągu następnych 6 miesięcy i/lub jakakolwiek historia lub reakcja anafilaktyczna na szczepienie
• Zaburzenia krwawienia lub znaczące siniaki lub krwawienia w wywiadzie po wstrzyknięciach domięśniowych (im.) lub pobraniu krwi
• Immunosupresja przewidywana w czasie podawania badanego leku
• Pacjent otrzymał wcześniej terapię składającą się z antygenu związanego z limfocytami T cytotoksycznymi (CTLA-4), receptora 1 przeciwdziałającego zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-1), liganda 1 przeciwdziałającego zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-L1) lub dowolnego inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych
• Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności
• Historia innego raka w ciągu 2 lat
• Czynna gruźlica lub niedawna (<2 tygodni) klinicznie istotna infekcja lub dowód czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C albo dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie, jeśli liczba limfocytów T CD4+ wynosi ≤200 komórek/mikrolitr.
• Zapalenie płuc w wywiadzie wymagające ogólnoustrojowego leczenia steroidami (z wyjątkiem uprzedniego ustąpienia popromiennego zapalenia płuc w terenie)
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy lub przed rozpoczęciem badania, niestabilna dławica piersiowa, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie lub zastoinowa niewydolność serca (stopień 3 i 4 według New York Heart Association [NYHA])
• Ciąża, planowanie ciąży lub karmienie piersią

Na etapie leczenia badania

• Pacjent jest leczony badanymi produktami i/lub innymi terapiami przeciwnowotworowymi.
• Znana ekspozycja na ChAd w ciągu ostatnich 6 miesięcy, planowane przyjęcie szczepionki opartej na ChAd w ciągu następnych 6 miesięcy i/lub jakakolwiek historia lub reakcja anafilaktyczna na szczepienie
• Immunosupresja spowodowana równoczesnym, niedawnym (≤4 tygodni) lub przewidywanym leczeniem ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi lub stanami, takimi jak hipogammaglobulinemia lub ekspozycja na promieniowanie
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli z AE wywołanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Jakakolwiek ciężka współistniejąca choroba nienowotworowa
• Czynna gruźlica lub niedawna (<2 tygodni) klinicznie istotna infekcja, objawy aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C lub dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV w wywiadzie, jeśli liczba limfocytów T CD4+ wynosi ≤200 komórek/mikrolitr
• Historia zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami ogólnoustrojowymi
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna dławica piersiowa, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie lub zastoinowa niewydolność serca (stopień 3 i 4 wg NYHA).
• Ciąża, planowanie ciąży lub karmienie piersią