Studie eines individualisierten Impfstoffs gegen Neoantigene in Kombination mit Immun-Checkpoint-Blockade für Patienten mit Dickdarmkrebs

Einschlusskriterien

Für die Phase der Impfstoffproduktion:

• Patienten mit Hochrisiko-Darmkrebs im Stadium II oder III, einschließlich Hochrisiko-Darmkrebs im Stadium II, der definiert ist als Erfüllung eines der folgenden Kriterien: T4-Tumoren Grad ≥ 3, klinisches Erscheinungsbild mit Darmverschluss oder -perforation, histologische Anzeichen von Gefäßen oder lymphatische oder perineurale Invasionen und < 12 untersuchte Knoten
• Der Patient hat Hinweise auf eine minimale Resterkrankung (MRD) vor Beginn der adjuvanten Chemotherapie (ACT) basierend auf dem Vorhandensein von ctDNA
• Der Patient hat ungefähr <6 Wochen ACT erhalten.
• Margin negative (R0) Pathologie bei Resektion
• Verfügbarkeit von Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorproben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 oder gleichwertig für Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren
• Der Patient hat eine angemessene Organfunktion, wie definiert durch: Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) ≥3000/mm^3, absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥800/mm^3, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm^3, Blutplättchen ≥100.000/mm^3, Hämoglobin ≥9 g/dL, Albumin ≥3 g/dL, berechnete Kreatinin-Clearance >50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung, Alanintransaminase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3 × obere Normgrenze (ULN), Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1 × ULN, international normalisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN, außer Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, in diesem Fall sind Patienten geeignet, wenn PT und PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen und die karzinoembryonalen Antigenspiegel ≤ 1,5 × ULN sind.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP) muss bereit sein, sich einem Schwangerschaftstest zu unterziehen, und stimmt der Anwendung von mindestens 1 hochwirksamen Verhütungsmethode während des Studienbehandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Prüfstudienbehandlung zu

Für Studienbehandlungsphase:

• eine bestätigte Diagnose eines mikrosatellitenstabilen (MSS) Dickdarmkrebses im Stadium II oder III mit hohem Risiko haben und der Tumor chirurgisch reseziert wurde, die Standard-ACT abgeschlossen ist und keine röntgenologischen Hinweise auf eine Erkrankung vorliegen und Hinweise auf eine MRD vorliegen basierend auf Nachweis von ctDNA nach ACT
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 oder gleichwertig für Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren
• Angemessene Organfunktion mit peripherer Leukozytenzahl ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, Blutplättchen ≥75.000/mm^3, Hämoglobin ≥9 g/dl, Albumin ≥3 g /dL, berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung, ALT und AST ≤ 3 × ULN, Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1 × ULN und INR, PT oder PTT ≤ 1,5 × ULN
• Wenn ein WCBP, muss bereit sein, sich einem Schwangerschaftstest zu unterziehen und der Anwendung von mindestens 1 hochwirksamen Verhütungsmethode während des Studienbehandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Prüfstudienbehandlung zustimmen
• Wenn männlich und sexuell aktiv mit einem WCBP, muss zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Prüfstudienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung wie Latexkondom plus Partneranwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zu verwenden.

Ausschlusskriterien

Für die Phase der Impfstoffproduktion:

• Patienten mit mikrosatelliteninstabiler (MSI)-hoher Erkrankung
• Patienten mit bekannter Tumormutationslast (TMB) <1 nicht-synonyme Mutationen/Megabase
• Patienten mit bekannten DNA-Polymerase-Epsilon-Mutationen
• Bekannte Exposition gegenüber Schimpansen-Adenovirus (ChAd) innerhalb der letzten 6 Monate, Plan, in den nächsten 6 Monaten einen ChAd-basierten Impfstoff zu erhalten, und/oder Vorgeschichte oder Anaphylaxie als Reaktion auf eine Impfung
• Blutgerinnungsstörung oder Vorgeschichte signifikanter Blutergüsse oder Blutungen nach intramuskulären (IM) Injektionen oder Blutentnahmen
• Zum Zeitpunkt der Studienbehandlung zu erwartende Immunsuppression
• Der Patient hat eine vorherige Therapie erhalten, die aus antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen (CTLA-4), Anti-Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1), Anti-Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1) oder einem anderen bestand andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen
• Geschichte der allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche
• Vorgeschichte anderer Krebsarten innerhalb von 2 Jahren
• Aktive Tuberkulose oder kürzliche (< 2 Wochen) klinisch signifikante Infektion oder Anzeichen einer aktiven Hepatitis B oder Hepatitis C oder bekannter positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte, wenn die CD4+-T-Zellzahl ≤ 200 Zellen/Mikroliter beträgt.
• Pneumonitis in der Vorgeschichte, die systemische Steroide zur Behandlung erforderte (mit Ausnahme einer zuvor abgeklungenen Strahlenpneumonitis im Feld)
• Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten oder vor Studienbehandlung, instabile Angina pectoris, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokarditis in der Vorgeschichte oder dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad 3 und 4)
• Schwanger, planen schwanger zu werden oder stillen

Für Studienbehandlungsphase

• Der Patient wird mit Prüfpräparaten und/oder anderen Krebstherapien behandelt.
• Bekannte Exposition gegenüber ChAd innerhalb der letzten 6 Monate, geplante Verabreichung eines ChAd-basierten Impfstoffs in den nächsten 6 Monaten und/oder Vorgeschichte oder Anaphylaxie als Reaktion auf eine Impfung
• Immunsuppression durch gleichzeitige, kürzlich erfolgte (≤4 Wochen) oder erwartete Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten oder Erkrankungen wie Hypogammaglobulinämie oder Strahlenexposition
• Patienten, die sich nicht von früheren krebstherapieinduzierten UE erholt haben
• Jede schwere gleichzeitige Nicht-Krebserkrankung
• Aktive Tuberkulose oder kürzliche (< 2 Wochen) klinisch signifikante Infektion, Anzeichen einer aktiven Hepatitis B oder Hepatitis C oder bekannter positiver HIV-Test in der Vorgeschichte, wenn die CD4+-T-Zellzahl ≤ 200 Zellen/Mikroliter beträgt
• Vorgeschichte einer Pneumonitis, die systemische Steroide zur Behandlung erfordert
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Angina pectoris, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Myokarditis in der Vorgeschichte oder dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA Grad 3 und 4).
• Schwanger, planen schwanger zu werden oder stillen