Studie av en individualisert vaksine rettet mot neoantigener i kombinasjon med immunsjekkpunktblokade for pasienter med tykktarmskreft

Inklusjonskriterier

For vaksineproduksjonsstadiet:

• Pasienter med høyrisiko stadium II eller stadium III tykktarmskreft, inkludert høyrisiko stadium II tykktarmskreft definert som oppfyller ett av følgende kriterier: T4-svulster, grad ≥3, klinisk presentasjon med tarmobstruksjon eller -perforasjon, histologiske tegn på vaskulære eller lymfatiske eller perineurale invasjoner, og <12 noder undersøkt
• Pasienten har tegn på minimal gjenværende sykdom (MRD) før oppstart av adjuvant kjemoterapi (ACT) basert på tilstedeværelsen av ctDNA
• Pasienten har mottatt ca. <6 uker med ACT.
• Margin negativ (R0) patologi ved reseksjon
• Tilgjengelighet av formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 eller tilsvarende for pasienter i alderen 12 til 17 år
• Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon som definert ved: antall perifere hvite blodlegemer (WBC) ≥3000/mm^3, absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥800/mm^3, absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1500/mm^3, blodplater ≥100 000/mm^3, hemoglobin ≥9 g/dL, albumin ≥3 g/dL, beregnet kreatininclearance >50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen, alanintransaminase (ALAT) og aspartataminotransferase (3 × AST) øvre normalgrense (ULN), total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 × ULN, internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, med mindre pasienten mottar antikoagulantbehandling, i dette tilfellet er pasienter kvalifisert hvis PT og PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, og karsinoembryonale antigennivåer ≤1,5 ​​× ULN.
• En kvinne i fertil alder (WCBP) må være villig til å gjennomgå graviditetstesting og godta bruk av minst én svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studiebehandlingsperioden og i 5 måneder etter siste studiebehandling.

For studiebehandlingsstadiet:

• Har en bekreftet diagnose av høyrisiko stadium II eller stadium III mikrosatellitt stabil (MSS)-tykktarmskreft og har fått svulsten kirurgisk resekert, har fullført standard ACT og har ingen tegn på sykdom radiografisk, og har bevis for MRD basert på påvisning av ctDNA etter ACT
• ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1 eller tilsvarende for pasienter 12-17 år
• Ha tilstrekkelig organfunksjon med perifert WBC-tall ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, blodplater ≥75 000/mm^3, hemoglobin ≥9 g/dL, albumin ≥3 g /dL, beregnet kreatininclearance >40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen, ALT og AST ≤3 × ULN, total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 × ULN, og INR, PT eller 1,5 × ≤ ULN
• Hvis en WCBP, må være villig til å gjennomgå graviditetstesting og godta bruk av minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode under studiebehandlingsperioden og i 5 måneder etter siste studiebehandling.
• Hvis menn og seksuelt aktive med en WCBP, må godta å bruke svært effektiv prevensjon som latekskondom pluss partnerbruk av en svært effektiv prevensjonsmetode under studiebehandlingsperioden og i 5 måneder etter siste studiebehandling.

Eksklusjonskriterier

For vaksineproduksjonsstadiet:

• Pasienter med mikro-satellitt instabil (MSI)-høy sykdom
• Pasienter med kjent tumormutasjonsbelastning (TMB) <1 ikke-synonyme mutasjoner/megabase
• Pasienter med kjente DNA Polymerase Epsilon-mutasjoner
• Kjent eksponering for sjimpanse adenovirus (ChAd) i løpet av de siste 6 månedene, planlegger å motta en ChAd-basert vaksine i løpet av de neste 6 månedene, og/eller enhver historie eller anafylaksi som reaksjon på en vaksinasjon
• Blødningsforstyrrelse eller historie med betydelige blåmerker eller blødninger etter intramuskulære (IM) injeksjoner eller blodprøver
• Immunsuppresjon forventet på tidspunktet for studiebehandlingen
• Pasienten har mottatt tidligere behandling bestående av anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen (CTLA-4), anti-programmert celledød-1-reseptor (PD-1), anti-programmert dødsligand-1 (PD-L1), eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier
• Anamnese med allogent vev/fast organtransplantasjon
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt
• Historie om annen kreft innen 2 år
• Aktiv tuberkulose eller nylig (<2 uker) klinisk signifikant infeksjon, eller tegn på aktiv hepatitt B eller hepatitt C eller kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) hvis CD4+ T-celletall er ≤200 celler/mikroliter.
• Anamnese med pneumonitt som krever systemiske steroider for behandling (med unntak av tidligere løst lungebetennelse med stråling i felten)
• Hjerteinfarkt innen 3 måneder eller før studiebehandling, ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, historie med myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] grad 3 og 4)
• Gravid, planlegger å bli gravid eller ammer

For studiebehandlingsstadiet

• Pasienten mottar behandling med undersøkelsesprodukter og/eller andre kreftbehandlinger.
• Kjent eksponering for ChAd i løpet av de siste 6 månedene, planlegger å motta en ChAd-basert vaksine i løpet av de neste 6 månedene, og/eller enhver historie eller anafylaksi som reaksjon på en vaksinasjon
• Immunsuppresjon fra samtidig, nylig (≤4 uker) eller forventet behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner eller tilstander som hypogammaglobulinemi eller strålingseksponering
• Pasienter som ikke har kommet seg etter tidligere kreftterapi-induserte bivirkninger
• Enhver alvorlig samtidig ikke-kreftsykdom
• Aktiv tuberkulose eller nylig (<2 uker) klinisk signifikant infeksjon, tegn på aktiv hepatitt B eller hepatitt C, eller kjent historie med positiv test for HIV hvis CD4+ T-celletall er ≤200 celler/mikroliter
• Anamnese med pneumonitt som krever systemiske steroider for behandling
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, historie med myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (NYHA grad 3 og 4).
• Gravid, planlegger å bli gravid eller ammer