Estudio de una vacuna individualizada dirigida a neoantígenos en combinación con bloqueo de puntos de control inmunitarios para pacientes con cáncer de colon

Criterios de inclusión

Para la etapa de producción de vacunas:

• Pacientes con cáncer de colon en estadio II o estadio III de alto riesgo, incluido el cáncer de colon en estadio II de alto riesgo definido por cumplir cualquiera de los siguientes criterios: tumores T4, grado ≥3, presentación clínica con obstrucción o perforación intestinal, signos histológicos de o invasiones linfáticas o perineurales, y <12 ganglios examinados
• El paciente tiene evidencia de enfermedad residual mínima (MRD) antes de iniciar la quimioterapia adyuvante (ACT) en base a la presencia de ctDNA
• El paciente ha recibido aproximadamente <6 semanas de ACT.
• Patología de margen negativo (R0) en la resección
• Disponibilidad de especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 o equivalente para pacientes de 12 a 17 años de edad
• El paciente tiene una función orgánica adecuada definida por: recuento de glóbulos blancos periféricos (WBC) ≥3000/mm^3, recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥800/mm^3, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm^3, plaquetas ≥100 000/mm^3, hemoglobina ≥9 g/dl, albúmina ≥3 g/dl, aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault, alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × límite superior normal (ULN), bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× ULN O bilirrubina directa ≤1 × ULN, índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que el paciente está recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso los pacientes son elegibles si PT y PTT están dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes y niveles de antígeno carcinoembrionario ≤1.5 × LSN.
• Una mujer en edad fértil (WCBP) debe estar dispuesta a someterse a una prueba de embarazo y acepta usar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento del estudio y durante 5 meses después del último tratamiento del estudio en investigación.

Para la etapa de tratamiento del estudio:

• Tener un diagnóstico confirmado de cáncer de colon estable en microsatélites (MSS) en etapa II o etapa III de alto riesgo y haber tenido su tumor extirpado quirúrgicamente, haber completado ACT estándar y no tener evidencia de enfermedad radiográficamente, y tener evidencia de MRD basada en detección de ctDNA después de ACT
• Estado funcional ECOG de 0 a 1 o equivalente para pacientes de 12 a 17 años de edad
• Tener una función orgánica adecuada con recuento de leucocitos periféricos ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, plaquetas ≥75 000/mm^3, hemoglobina ≥9 g/dL, albúmina ≥3 g /dL, aclaramiento de creatinina calculado >40 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault, ALT y AST ≤3 × ULN, bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× ULN O bilirrubina directa ≤1 × ULN e INR, PT o PTT ≤1,5 ​​× ULN
• Si es un WCBP, debe estar dispuesto a someterse a una prueba de embarazo y acepta usar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento del estudio y durante los 5 meses posteriores al último tratamiento del estudio en investigación.
• Si es hombre y es sexualmente activo con un WCBP, debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, como un condón de látex, más el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de la pareja durante el período de tratamiento del estudio y durante 5 meses después del último tratamiento del estudio en investigación.

Criterio de exclusión

Para la etapa de producción de vacunas:

• Pacientes con enfermedad alta en microsatélites inestables (MSI)
• Pacientes con carga mutacional tumoral conocida (TMB) <1 mutaciones no sinónimas/megabase
• Pacientes con mutaciones conocidas de ADN polimerasa Epsilon
• Exposición conocida al adenovirus de chimpancé (ChAd) en los 6 meses anteriores, planee recibir una vacuna basada en ChAd en los próximos 6 meses y/o cualquier antecedente o anafilaxia en reacción a una vacuna
• Trastorno hemorrágico o antecedentes de hematomas o sangrado significativos después de inyecciones intramusculares (IM) o extracciones de sangre
• Inmunosupresión prevista en el momento del tratamiento del estudio
• El paciente ha recibido una terapia previa que consiste en anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anti-receptor de muerte celular programada-1 (PD-1), ligando-1 anti-muerte programada (PD-L1), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia
• Antecedentes de otro cáncer en los últimos 2 años
• Tuberculosis activa o infección clínicamente significativa reciente (<2 semanas), o evidencia de hepatitis B o hepatitis C activa o antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) si el recuento de células T CD4+ es ≤200 células/microlitro.
• Historial de neumonitis que requiere esteroides sistémicos para el tratamiento (con la excepción de neumonitis por radiación en el campo resuelta previamente)
• Infarto de miocardio dentro de los 3 meses o antes del tratamiento del estudio, angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (grados 3 y 4 de la New York Heart Association [NYHA])
• Embarazada, planeando quedar embarazada o amamantando

Para la etapa de tratamiento del estudio

• El paciente está recibiendo tratamiento con productos en investigación y/u otras terapias contra el cáncer.
• Exposición conocida a ChAd en los 6 meses anteriores, plan para recibir una vacuna basada en ChAd en los próximos 6 meses y/o antecedentes o anafilaxia en reacción a una vacuna
• Inmunosupresión por tratamiento simultáneo, reciente (≤4 semanas) o anticipado con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores o condiciones como hipogammaglobulinemia o exposición a la radiación
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos inducidos por terapias contra el cáncer anteriores
• Cualquier enfermedad grave concurrente no cancerosa
• Tuberculosis activa o infección clínicamente significativa reciente (<2 semanas), evidencia de hepatitis B o hepatitis C activa, o antecedentes conocidos de prueba positiva para VIH si el recuento de células T CD4+ es ≤200 células/microlitro
• Historia de neumonitis que requiere esteroides sistémicos para su tratamiento
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (grados 3 y 4 de la NYHA).
• Embarazada, planeando quedar embarazada o amamantando