Изучение индивидуальной вакцины, нацеленной на неоантигены, в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек у пациентов с раком толстой кишки

Критерии включения

Для этапа производства вакцины:

• Пациенты с раком толстой кишки II или III стадии высокого риска, включая рак толстой кишки II стадии высокого риска, определенный как отвечающий любому из следующих критериев: опухоли T4, степень ≥3, клиническая картина с кишечной непроходимостью или перфорацией, гистологические признаки сосудистого или лимфатические или периневральные инвазии и <12 исследованных узлов
• У пациента есть признаки минимальной остаточной болезни (MRD) до начала адъювантной химиотерапии (ACT) на основании наличия ctDNA
• Пациент получил приблизительно <6 недель АКТ.
• Отрицательная (R0) маргинальная патология при резекции
• Наличие фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолей
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 или эквивалент для пациентов в возрасте от 12 до 17 лет
• У пациента адекватная функция органов, определяемая по: количеству периферических лейкоцитов (WBC) ≥3000/мм^3, абсолютному количеству лимфоцитов (ALC) ≥800/мм^3, абсолютному количеству нейтрофилов (ANC) ≥1500/мм^3, тромбоциты ≥100 000/мм^3, гемоглобин ≥9 г/дл, альбумин ≥3 г/дл, расчетный клиренс креатинина >50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта, аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × верхний предел нормы (ВГН), общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤1 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае пациенты имеют право на участие, если ПВ и АЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов, а уровни карциноэмбрионального антигена ≤1,5 ​​× ВГН.
• Женщина детородного возраста (ЖКРП) должна быть готова пройти тест на беременность и согласиться на использование как минимум 1 высокоэффективного метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последнего исследуемого лечения.

Для стадии лечения исследования:

• Иметь подтвержденный диагноз микросателлитного стабильного (МСС) рака толстой кишки II или III стадии высокого риска и хирургическую резекцию опухоли, пройти стандартную АКТ и не иметь рентгенологических признаков заболевания, а также иметь доказательства МОБ на основании обнаружение ctDNA после ACT
• Состояние работоспособности по шкале ECOG от 0 до 1 или эквивалент для пациентов в возрасте 12–17 лет.
• Иметь адекватную функцию органов с периферическим числом лейкоцитов ≥2000/мм^3, ALC ≥500/мм^3, ANC ≥1000/мм^3, тромбоцитами ≥75 000/мм^3, гемоглобином ≥9 г/дл, альбумином ≥3 г /дл, расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта, АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН, общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤1 × ВГН, МНО, ПВ или АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН
• Если WCBP, должен быть готов пройти тест на беременность и согласен на использование как минимум 1 высокоэффективного метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Если мужчина ведет активную половую жизнь с WCBP, он должен дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции, таких как латексный презерватив, плюс использование партнером высокоэффективного метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после последнего исследуемого лечения.

Критерий исключения

Для этапа производства вакцины:

• Пациенты с микросателлитной нестабильностью (MSI) с высоким уровнем заболевания
• Пациенты с известной мутационной нагрузкой опухоли (TMB) <1 несинонимичной мутации/мегабаза
• Пациенты с известными мутациями ДНК-полимеразы Epsilon
• Известный контакт с аденовирусом шимпанзе (ChAd) в течение предшествующих 6 месяцев, план получения вакцины на основе ChAd в следующие 6 месяцев и/или любой анамнез или анафилаксия в ответ на вакцинацию
• Нарушение свертываемости крови или значительные кровоподтеки или кровотечения в анамнезе после внутримышечных (в/м) инъекций или заборов крови
• Иммуносупрессия, ожидаемая во время лечения в рамках исследования
• Пациент ранее получал терапию, состоящую из антигена, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), антигена против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) или любого другого препарата. другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек
• История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов
• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита
• История другого рака в течение 2 лет
• Активный туберкулез или недавняя (<2 недель) клинически значимая инфекция, или признаки активного гепатита В или гепатита С, или известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, если число CD4+ Т-клеток составляет ≤200 клеток/мкл.
• Пневмонит в анамнезе, требующий системных стероидов для лечения (за исключением ранее разрешившегося внутриполевого лучевого пневмонита)
• Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев или до начала исследуемого лечения, нестабильная стенокардия, тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия, миокардит в анамнезе или застойная сердечная недостаточность (класс 3 и 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
• Беременность, планирование беременности или кормление грудью

Стадия лечения для исследования

• Пациент получает лечение исследуемыми продуктами и/или другими противораковыми препаратами.
• Известный контакт с ChAd в течение предшествующих 6 месяцев, план получения вакцины на основе ChAd в следующие 6 месяцев и/или любой анамнез или анафилаксия в ответ на вакцинацию
• Иммуносупрессия из-за одновременного, недавнего (≤4 недель) или ожидаемого лечения системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами или состояний, таких как гипогаммаглобулинемия или радиационное облучение.
• Пациенты, которые не выздоровели от предшествующих НЯ, вызванных противоопухолевой терапией.
• Любое тяжелое сопутствующее нераковое заболевание
• Активный туберкулез или недавняя (менее 2 недель) клинически значимая инфекция, признаки активного гепатита В или гепатита С или положительный результат теста на ВИЧ в анамнезе, если число CD4+ Т-клеток составляет ≤200 клеток/мкл
• История пневмонита, требующего системных стероидов для лечения
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная стенокардия, тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия, миокардит в анамнезе или застойная сердечная недостаточность (3 и 4 класс по NYHA).
• Беременность, планирование беременности или кормление грудью