Studie van een geïndividualiseerd vaccin gericht op neoantigenen in combinatie met immuuncheckpointblokkade voor patiënten met darmkanker

Inclusiecriteria

Voor vaccinproductiefase:

• Patiënten met een hoog-risico stadium II- of stadium III-darmkanker, waaronder hoog-risico stadium II-darmkanker, gedefinieerd als voldoend aan een van de volgende criteria: T4-tumoren, graad ≥3, klinische presentatie met darmobstructie of -perforatie, histologische tekenen van vasculaire of lymfatische of perineurale invasies, en <12 onderzochte klieren
• Patiënt heeft bewijs van minimale residuele ziekte (MRD) voorafgaand aan het starten van adjuvante chemotherapie (ACT) op basis van de aanwezigheid van ctDNA
• Patiënt heeft ongeveer <6 weken ACT gekregen.
• Marge-negatieve (R0) pathologie bij resectie
• Beschikbaarheid van met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 of equivalent voor patiënten van 12 tot 17 jaar
• De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door: aantal perifere witte bloedcellen (WBC) ≥3000/mm^3, absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥800/mm^3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm^3, bloedplaatjes ≥100.000/mm^3, hemoglobine ≥9 g/dl, albumine ≥3 g/dl, berekende creatinineklaring >50 ml/min met behulp van Cockcroft-Gault-vergelijking, alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN), totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN OF direct bilirubine ≤1 × ULN, internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt, in welk geval patiënten in aanmerking komen als PT en PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen, en carcino-embryonaal antigeenniveaus ≤1,5 ​​× ULN.
• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WCBP) moet bereid zijn een zwangerschapstest te ondergaan en stemt in met het gebruik van ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling

Voor studiebehandelingsfase:

• Een bevestigde diagnose hebben van hoog-risico stadium II of stadium III microsatellietstabiele (MSS)-colonkanker en hun tumor operatief is verwijderd, standaard ACT hebben voltooid en geen radiografisch bewijs hebben van ziekte, en bewijs hebben van MRD op basis van detectie van ctDNA na ACT
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 of equivalent voor patiënten van 12-17 jaar
• Voldoende orgaanfunctie hebben met perifere WBC-telling ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, bloedplaatjes ≥75.000/mm^3, hemoglobine ≥9 g/dL, albumine ≥3 g /dL, berekende creatinineklaring >40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, ALAT en ASAT ≤3 × ULN, totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN OF direct bilirubine ≤1 × ULN, en INR, PT of PTT ≤1,5 ​​× ULN
• Als een WCBP bereid moet zijn om een ​​zwangerschapstest te ondergaan en instemt met het gebruik van ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling
• Als een man en seksueel actief is met een WCBP, moet hij ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals een latexcondoom, plus het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de partner tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste onderzoeksstudiebehandeling.

Uitsluitingscriteria

Voor vaccinproductiefase:

• Patiënten met micro-satelliet instabiele (MSI) hoge ziekte
• Patiënten met bekende tumormutatielast (TMB) <1 niet-synonieme mutaties/megabase
• Patiënten met bekende DNA-polymerase Epsilon-mutaties
• Bekende blootstelling aan chimpansee-adenovirus (ChAd) in de voorgaande 6 maanden, van plan om in de komende 6 maanden een op ChAd gebaseerd vaccin te ontvangen, en/of een voorgeschiedenis van anafylaxie als reactie op een vaccinatie
• Bloedstoornis of voorgeschiedenis van aanzienlijke blauwe plekken of bloedingen na intramusculaire (IM) injecties of bloedafnames
• Immunosuppressie verwacht op het moment van de studiebehandeling
• Patiënt heeft eerdere therapie gekregen bestaande uit anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen (CTLA-4), anti-geprogrammeerde celdood-1-receptor (PD-1), anti-geprogrammeerde dood ligand-1 (PD-L1), of een andere ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes
• Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
• Geschiedenis van andere kanker binnen 2 jaar
• Actieve tuberculose of recente (<2 weken) klinisch significante infectie, of bewijs van actieve hepatitis B of hepatitis C of bekende voorgeschiedenis van positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) als het aantal CD4+ T-cellen ≤200 cellen/microliter is.
• Voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor systemische steroïden nodig waren voor behandeling (met uitzondering van eerdere opgeloste bestralingspneumonitis in het veld)
• Myocardinfarct binnen 3 maanden of voorafgaand aan de studiebehandeling, instabiele angina pectoris, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van myocarditis of congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] Graad 3 en 4)
• Zwanger, van plan zwanger te worden of borstvoeding te geven

Voor studiebehandelingsfase

• Patiënt wordt behandeld met onderzoeksproducten en/of andere antikankertherapieën.
• Bekende blootstelling aan ChAd in de afgelopen 6 maanden, van plan om in de komende 6 maanden een op ChAd gebaseerd vaccin te krijgen, en/of een voorgeschiedenis van anafylaxie als reactie op een vaccinatie
• Immunosuppressie door gelijktijdige, recente (≤4 weken) of verwachte behandeling met systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva of aandoeningen zoals hypogammaglobulinemie of blootstelling aan straling
• Patiënten die niet zijn hersteld van eerdere door kankertherapie veroorzaakte bijwerkingen
• Elke ernstige gelijktijdige niet-kankerziekte
• Actieve tuberculose of recente (<2 weken) klinisch significante infectie, bewijs van actieve hepatitis B of hepatitis C, of ​​bekende voorgeschiedenis van positieve HIV-test als het aantal CD4+ T-cellen ≤200 cellen/microliter is
• Geschiedenis van pneumonitis die systemische steroïden vereist voor behandeling
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, instabiele angina pectoris, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van myocarditis of congestief hartfalen (NYHA Graad 3 en 4).
• Zwanger, van plan zwanger te worden of borstvoeding te geven