Estudo de uma vacina individualizada direcionada a neoantígenos em combinação com bloqueio de checkpoint imunológico para pacientes com câncer de cólon

Critério de inclusão

Para a Fase de Produção de Vacinas:

• Pacientes com câncer de cólon em estágio II ou III de alto risco, incluindo câncer de cólon em estágio II de alto risco definido como preenchendo qualquer um dos seguintes critérios: tumores T4, grau ≥3, apresentação clínica com obstrução ou perfuração intestinal, sinais histológicos de ou invasões linfáticas ou perineurais e <12 linfonodos examinados
• O paciente tem evidência de doença residual mínima (MRD) antes de iniciar a quimioterapia adjuvante (ACT) com base na presença de ctDNA
• O paciente recebeu aproximadamente <6 semanas de ACT.
• Patologia de margem negativa (R0) na ressecção
• Disponibilidade de espécimes de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 ou equivalente para pacientes de 12 a 17 anos de idade
• O paciente tem função de órgão adequada, conforme definido por: contagem de glóbulos brancos periféricos (WBC) ≥3000/mm^3, contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥800/mm^3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm^3, plaquetas ≥100.000/mm^3, hemoglobina ≥9 g/dL, albumina ≥3 g/dL, depuração de creatinina calculada >50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault, alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × limite superior do normal (ULN), bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤1 × LSN, razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente está recebendo terapia anticoagulante, caso em que os pacientes são elegíveis se PT e PTT estiverem dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes e níveis de antígeno carcinoembrionário ≤1,5 ​​× LSN.
• Uma mulher com potencial para engravidar (WCBP) deve estar disposta a se submeter a testes de gravidez e concordar em usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento do estudo e por 5 meses após o último tratamento experimental do estudo

Para estágio de tratamento do estudo:

• Ter um diagnóstico confirmado de câncer de cólon microssatélite estável (MSS) de alto risco estágio II ou estágio III e ter seu tumor ressecado cirurgicamente, ter concluído o ACT padrão e não ter evidência de doença radiograficamente e ter evidência de MRD com base em detecção de ctDNA após ACT
• Status de desempenho ECOG de 0 a 1 ou equivalente para pacientes de 12 a 17 anos de idade
• Têm função orgânica adequada com contagem de leucócitos periféricos ≥2000/mm^3, ALC ≥500/mm^3, ANC ≥1000/mm^3, plaquetas ≥75.000/mm^3, hemoglobina ≥9 g/dL, albumina ≥3 g /dL, depuração de creatinina calculada >40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault, ALT e AST ≤3 × LSN, bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤1 × LSN e INR, PT ou PTT ≤1,5 ​​× LSN
• Se um WCBP, deve estar disposto a se submeter a um teste de gravidez e concordar em usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento do estudo e por 5 meses após o último tratamento do estudo experimental
• Se for do sexo masculino e sexualmente ativo com um WCBP, deve concordar em usar contracepção altamente eficaz, como preservativo de látex, mais o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pelo parceiro durante o período de tratamento do estudo e por 5 meses após o último tratamento experimental do estudo.

Critério de exclusão

Para a Fase de Produção de Vacinas:

• Pacientes com doença microssatélite instável (MSI) alta
• Pacientes com carga mutacional tumoral conhecida (TMB) <1 mutações não sinônimas/megabase
• Pacientes com mutações conhecidas da DNA polimerase Epsilon
• Exposição conhecida ao adenovírus de chimpanzé (ChAd) nos 6 meses anteriores, planeja receber uma vacina baseada em ChAd nos próximos 6 meses e/ou qualquer histórico ou anafilaxia em reação a uma vacinação
• Distúrbio hemorrágico ou história de hematoma ou sangramento significativo após injeções intramusculares (IM) ou coletas de sangue
• Imunossupressão antecipada no momento do tratamento do estudo
• O paciente recebeu terapia anterior que consiste em antígeno associado a linfócitos T anticitotóxicos (CTLA-4), antirreceptor de morte celular programada 1 (PD-1), antiligante de morte programada 1 (PD-L1) ou qualquer outro outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
• História de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica
• História de outro câncer dentro de 2 anos
• Tuberculose ativa ou infecção clinicamente significativa recente (<2 semanas), ou evidência de hepatite B ou hepatite C ativa ou história conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) se a contagem de células T CD4+ for ≤200 células/microlitro.
• História de pneumonite que requer esteroides sistêmicos para tratamento (com exceção de pneumonite por radiação em campo previamente resolvida)
• Infarto do miocárdio dentro de 3 meses ou antes do tratamento do estudo, angina instável, arritmia cardíaca grave descontrolada, história de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Grau 3 e 4)
• Grávida, planejando engravidar ou amamentando

Para estágio de tratamento do estudo

• O paciente está recebendo tratamento com produtos em investigação e/ou outras terapias anticancerígenas.
• Exposição conhecida a ChAd nos 6 meses anteriores, planeja receber uma vacina baseada em ChAd nos próximos 6 meses e/ou qualquer histórico ou anafilaxia em reação a uma vacinação
• Imunossupressão de tratamento concomitante, recente (≤4 semanas) ou antecipado com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores ou condições como hipogamaglobulinemia ou exposição à radiação
• Pacientes que não se recuperaram de EAs anteriores induzidos por terapia de câncer
• Qualquer doença concomitante grave não cancerígena
• Tuberculose ativa ou infecção clinicamente significativa recente (<2 semanas), evidência de hepatite B ou hepatite C ativa ou história conhecida de teste positivo para HIV se a contagem de células T CD4+ for ≤200 células/microlitro
• História de pneumonite que requer esteroides sistêmicos para tratamento
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo, angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, história de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Grau 3 e 4).
• Grávida, planejando engravidar ou amamentando