Ensartinib v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC s mutací TP53 (EAGLE)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý (stadium IIIB) nebo metastatický (stadium IV) NSCLC;
• ALK pozitivní s mutací TP53 byla potvrzena vzorky tkáně nebo krve v každém centru; Detekce mutace TP53 musí být potvrzena NGS. ALK pozitivní lze detekovat pomocí NGS, IHC, RT-PCR a FISH;
• Věk ≥ 18 let;
• pacienti dosud neléčení ALK-TKI, kterým bylo povoleno podstoupit nejvýše jednu předchozí chemoterapii;
• Skóre ECOG Performance status (PS) je 0-2;
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥70;
• Subjekty s metastázami CNS jsou způsobilé pouze tehdy, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 1 týden před randomizací.

A. Pacienti podstupující radioterapii nebo radiochirurgii s dávkou přesahující 30 Gy budou mít před randomizací 3 týdny na neurologickou stabilizaci.

B. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
• Schopný polykat perorální léky;
• Má určité funkce orgánového systému, definované takto:

A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l B. Krevní destičky ≥100 x 109/L C. hemoglobin ≥9 g na decilitr (≥90 g na litr) pamatujte, že k dosažení požadované hladiny hemoglobinu jsou povoleny krevní transfuze.

D. Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normy (ULN) E. Při absenci jaterních metastáz alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN; V případě jaterních metastáz ≤5×ULN.

F. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN. Pokud ≥ 1,5 × ULN a hodnota clearance kreatininu vypočtená metodou Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min (0,83 ml/s), pacienti byli stále způsobilí pro zařazení.

• Ženy v reprodukčním věku musí podstoupit negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před zahájením studijní medikace a musí být ochotny během studie používat lékařsky schválené vysoce účinné antikoncepční opatření (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulku nebo kondom). do 3 měsíců po posledním podání studovaného léku; Mužské subjekty s partnerkou v reprodukčním věku by měly být chirurgicky sterilizovány nebo by měly souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během období studie a po dobu 3 měsíců po poslední studijní dávce.
• Ochota a schopnost dodržovat test a následné postupy.
• Být schopen porozumět povaze hodnocení a dokončit podpis písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pouze ALK pozitivní nebo mutace TP53;
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli předchozí léčbu ALK-TKI;
• Subjekty se známými mutacemi EGFR, které jsou citlivé na dostupnou cílenou inhibiční terapii (včetně, ale bez omezení na ně, delecí v substitučních mutacích exonu 19 a exonu 21 [L858R]), jsou vyloučeni. Všichni jedinci s neskvamózní histologií musí být lokálně testováni na stav mutace EGFR; důrazně se doporučuje použití testu schváleného FDA (testování mutace EGFR lze provádět během období screeningu, neskvamózní subjekty s neznámým nebo neurčitým stavem EGFR nemusí být zahrnuty);
• Jedinci s neléčenými metastázami do CNS jsou vyloučeni;
• Subjekty s předchozími zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeny, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie;
• Aktivní hepatitida B (sérová HBV DNA ≥ 104 kopií/ml[tj. 20 000 IU/ml]), pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C, HIV protilátky a protilátky proti treponema pallidum;
• Ženy ve fertilním věku, které měly pozitivní těhotenský test v séru 7 dní před zahájením léčby, ženy, které byly těhotné nebo kojící, nebo subjekty mužského a ženského pohlaví, které nepřijaly účinnou antikoncepci nebo plánovaly mít děti po celou dobu léčby a 3 měsíce po ukončení léčby;
• Pacienti, kteří užili některý z následujících léků během 14 dnů před první dávkou nebo je potřebují během léčby kombinovat: léky s rizikem prodloužení QTc a/nebo torzní ventrikulární tachykardie; silný inhibitor nebo silný induktor CYP3A;
• Velká operace nebo imunoterapie byla provedena během 4 týdnů před první dávkou; Během 2 týdnů před první dávkou dostal radioterapii.
• Zobrazení (CT nebo MRI) ukázalo, že nádor napadl velké krevní cévy, nebo bylo usouzeno, že nádor velmi pravděpodobně napadl důležité krevní cévy a během následné studie způsobil fatální masivní krvácení.
• Předchozí intersticiální plicní onemocnění, intersticiální onemocnění vyvolané léky nebo jakékoli klinicky zdokumentované aktivní intersticiální plicní onemocnění; CT vyšetření na začátku odhalilo přítomnost idiopatické plicní fibrózy
• Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stavy, včetně nekontrolovaného diabetu nebo lékařských nebo psychiatrických poruch nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie;
• Jiné okolnosti, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v soudním řízení.