Ensartinib en combinación con bevacizumab en pacientes con NSCLC ALK-positivo con mutación TP53 (EAGLE)

Criterios de inclusión:

• CPCNP avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente;
• ALK positivo con mutación TP53 fue confirmado por muestras de tejido o sangre en cada centro; La detección de la mutación TP53 debe ser confirmada por NGS. ALK positivo puede detectarse mediante NGS, IHC, RT-PCR y FISH;
• Edad ≥ 18 años;
• Pacientes sin tratamiento previo con ALK-TKI, y que hayan recibido como máximo una quimioterapia previa;
• La puntuación del estado funcional (PS) de ECOG es 0-2;
• estado funcional de Karnofsky de ≥70;
• Los sujetos con metástasis del SNC solo son elegibles si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y los sujetos regresan neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 1 semana antes de la aleatorización.

A. Los pacientes que reciben radioterapia o radiocirugía con una dosis superior a 30 Gy tendrán 3 semanas para la estabilización neurológica antes de la aleatorización.

B. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Capaz de tragar drogas orales;
• Tiene ciertas funciones del sistema de órganos, definidas de la siguiente manera:

A. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L B. Plaquetas ≥100 x 109/L C. Hemoglobina ≥9 g por decilitro (≥90 g por litro) tenga en cuenta que se permiten transfusiones de sangre para alcanzar el nivel de hemoglobina requerido.

D. Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (ULN) E. En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN; En caso de metástasis hepática, ≤5×LSN.

F. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN. Si ≥ 1,5 × LSN y el valor de aclaramiento de creatinina calculado mediante el método de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min (0,83 ml/s), los pacientes seguían siendo elegibles para la inclusión.

• Las mujeres en edad reproductiva deben someterse a una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la medicación del estudio y estar dispuestas a utilizar una medida anticonceptiva altamente eficaz médicamente aprobada (p. ej., dispositivo intrauterino, píldora anticonceptiva o preservativo) durante el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última administración del medicamento del estudio; Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad reproductiva deben esterilizarse quirúrgicamente o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el período de estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del estudio.
• Dispuesto y capaz de seguir la prueba y los procedimientos de seguimiento.
• Ser capaz de comprender la naturaleza del ensayo y completar la firma del consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Solo ALK positivo o mutación TP53;
• Pacientes que hayan recibido algún tratamiento previo con ALK-TKI;
• Se excluyen los sujetos con mutaciones de EGFR conocidas que son sensibles a la terapia inhibidora dirigida disponible (incluidas, entre otras, deleciones en las mutaciones de sustitución del exón 19 y el exón 21 [L858R]). Todos los sujetos con histología no escamosa deben haber sido evaluados localmente para detectar el estado de mutación de EGFR; se recomienda encarecidamente el uso de una prueba aprobada por la FDA (se pueden realizar pruebas de mutación de EGFR durante el Período de selección, es posible que no se incluyan sujetos no escamosos con un estado de EGFR desconocido o indeterminado);
• Se excluyen los sujetos con metástasis del SNC no tratadas;
• Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas anteriores (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio. y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio;
• Hepatitis B activa (ADN del VHB en suero ≥104 copias/ml [es decir, 20.000 UI/ml]), positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos contra el treponema pallidum;
• Mujeres en edad fértil que tuvieron una prueba de embarazo en suero positiva 7 días antes del inicio del tratamiento, mujeres que estaban embarazadas o en período de lactancia, o sujetos masculinos y femeninos que no tomaron medidas anticonceptivas efectivas o planearon tener hijos durante todo el período de tratamiento y 3 meses después del final del tratamiento;
• Pacientes que hayan utilizado alguno de los siguientes fármacos en los 14 días anteriores a la primera dosis o necesiten combinarlos durante el tratamiento: fármacos con riesgo de QTc prolongado y/o taquicardia ventricular de punta torsiva; inhibidor fuerte o inductor fuerte de CYP3A;
• Se realizó cirugía mayor o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; Recibió radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Las imágenes (CT o MRI) mostraron que el tumor invadió los grandes vasos sanguíneos o se consideró que era muy probable que el tumor invadiera los vasos sanguíneos importantes y causara un sangrado masivo fatal durante el estudio posterior.
• Enfermedad pulmonar intersticial previa, enfermedad intersticial inducida por fármacos o cualquier enfermedad pulmonar intersticial activa documentada clínicamente; La tomografía computarizada al inicio del estudio reveló la presencia de fibrosis pulmonar idiopática
• Otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluida la diabetes no controlada o trastornos médicos o psiquiátricos o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio;
• Otras circunstancias que el investigador considere inapropiadas para la participación en el ensayo.