Энсартиниб в комбинации с бевацизумабом у ALK-положительных пациентов с НМРЛ с мутацией TP53 (EAGLE)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный (стадия IIIB) или метастатический (стадия IV) НМРЛ;
• ALK-положительный результат с мутацией TP53 был подтвержден образцами тканей или крови в каждом центре; Обнаружение мутации TP53 должно быть подтверждено NGS. Положительный ALK можно обнаружить с помощью NGS, IHC, RT-PCR и FISH;
• Возраст ≥ 18 лет;
• ALK-TKI-наивные пациенты, получившие не более одной предыдущей химиотерапии;
• Оценка функционального состояния ECOG (PS) 0-2;
• Карновский статус производительности ≥70;
• Субъекты с метастазами в ЦНС подходят только в том случае, если метастазы в ЦНС адекватно лечатся с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства, а субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 1 недели до рандомизации.

A. У пациентов, получающих лучевую терапию или радиохирургию с дозой, превышающей 30 Гр, будет 3 недели для неврологической стабилизации перед рандомизацией.

B. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Продолжительность жизни не менее 12 недель;
• Способен проглатывать пероральные препараты;
• Он имеет определенные функции системы органов, определяемые следующим образом:

A. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л B. Тромбоциты ≥100 x 109/л C. Гемоглобин ≥9 г на децилитр (≥90 г на литр) Обратите внимание, что переливание крови разрешено для достижения необходимого уровня гемоглобина.

D. Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) E. При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН; В случае метастазирования в печень ≤5×ВГН.

F. Креатинин ≤1,5 ​​x ВГН. Если ≥ 1,5 × ВГН и значение клиренса креатинина, рассчитанное по методу Кокрофта-Голта, ≥ 50 мл/мин (0,83 мл/с), пациенты по-прежнему подходили для включения.

• Субъекты женского пола репродуктивного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до начала приема исследуемого препарата и быть готовыми использовать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные средства контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или презерватив) во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; Субъекты мужского пола, имеющие партнершу репродуктивного возраста, должны быть хирургически стерилизованы или дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в течение периода исследования и в течение 3 месяцев после приема последней исследуемой дозы.
• Желание и способность следовать тесту и последующим процедурам.
• Быть в состоянии понять характер испытания и завершить подписание письменного информированного согласия.

Критерий исключения:

• Только ALK-положительные или мутация TP53;
• Пациенты, которые ранее получали лечение ALK-TKI;
• Субъекты с известными мутациями EGFR, которые чувствительны к доступной таргетной терапии ингибиторами (включая, помимо прочего, делеции в экзоне 19 и экзоне 21, замещающие мутации [L858R]), исключаются. Все субъекты с неплоскоклеточной гистологией должны были пройти местное тестирование на статус мутации EGFR; настоятельно рекомендуется использовать тест, одобренный FDA (тестирование на мутацию EGFR можно проводить в течение периода скрининга, субъекты без плоскоклеточного рака с неизвестным или неопределенным статусом EGFR могут не включаться);
• Субъекты с нелеченными метастазами в ЦНС исключены;
• Субъекты с предшествующими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование. и дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования;
• Активный гепатит В (ДНК HBV в сыворотке ≥104 копий/мл[т.е. 20 000 МЕ/мл]), положительный на антитела к вирусу гепатита С, антитела к ВИЧ и антитела к бледной трепонеме;
• Женщины детородного возраста, у которых за 7 дней до начала лечения был положительный сывороточный тест на беременность, женщины, которые были беременны или кормили грудью, а также лица мужского и женского пола, которые не принимали эффективных мер контрацепции или планировали иметь детей в течение всего периода лечения и 3 месяцев после окончания лечения;
• Пациенты, которые применяли какие-либо из следующих препаратов в течение 14 дней до первой дозы или должны комбинировать их во время лечения: препараты с риском удлинения интервала QTc и/или торсионной желудочковой тахикардии; сильный ингибитор или сильный индуктор CYP3A;
• Обширное хирургическое вмешательство или иммунотерапия были проведены в течение 4 недель до первой дозы; Он получил лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы.
• Визуализация (КТ или МРТ) показала, что опухоль проникла в крупные кровеносные сосуды, или была сделана оценка, что опухоль с большой вероятностью могла проникнуть в важные кровеносные сосуды и вызвать фатальное массивное кровотечение во время последующего исследования.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание, вызванное лекарственными препаратами, или любое клинически подтвержденное активное интерстициальное заболевание легких; КТ в начале исследования выявила наличие идиопатического легочного фиброза.
• Другие тяжелые, острые или хронические заболевания, включая неконтролируемый диабет, соматические или психические расстройства или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования;
• Иные обстоятельства, признанные следователем неуместными для участия в судебном разбирательстве.