Ensartinib in combinazione con Bevacizumab in pazienti con NSCLC ALK-positivo con mutazione TP53 (EAGLE)

Criterio di inclusione:

• NSCLC avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente;
• ALK positivo con mutazione TP53 è stato confermato da campioni di tessuto o sangue in ciascun centro; Il rilevamento della mutazione TP53 deve essere confermato da NGS. ALK positivo può essere rilevato da NGS, IHC, RT-PCR e FISH;
• Età ≥ 18 anni;
• Pazienti ALK-TKI-naive e autorizzati ad aver ricevuto al massimo una precedente chemioterapia;
• Il punteggio ECOG Performance status (PS) è 0-2;
• Karnofsky Performance Status di ≥70;
• I soggetti con metastasi del SNC sono eleggibili solo se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 1 settimana prima della randomizzazione.

A. I pazienti sottoposti a radioterapia o radiochirurgia con una dose superiore a 30 Gy avranno 3 settimane per la stabilizzazione neurologica prima della randomizzazione.

B. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• In grado di ingoiare droghe orali;
• Ha alcune funzioni del sistema di organi, definite come segue:

A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L B. Piastrine ≥100 x 109/L C. Emoglobina ≥9 g per decilitro (≥90 g per litro) Si noti che le trasfusioni di sangue sono consentite per raggiungere il livello di emoglobina richiesto.

D. Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) E. In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN; In caso di metastasi epatiche, ≤5×ULN.

F. Creatinina ≤1,5 ​​x ULN. Se ≥ 1,5 × ULN e valore di clearance della creatinina calcolato con il metodo Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min (0,83 ml/s), i pazienti erano ancora idonei per l'inclusione.

• I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio ed essere disposti a utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace approvata dal punto di vista medico (ad esempio, dispositivo intrauterino, pillola contraccettiva o preservativo) durante lo studio e entro 3 mesi dall'ultima somministrazione del farmaco in studio; I soggetti maschi con una partner femminile in età riproduttiva devono essere sterilizzati chirurgicamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose dello studio.
• Disponibilità e capacità di seguire il test e le procedure di follow-up.
• Essere in grado di comprendere la natura della sperimentazione e completare la firma del consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Solo ALK positivo o mutazione TP53;
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con ALK-TKI;
• Sono esclusi i soggetti con mutazioni note di EGFR che sono sensibili alla terapia con inibitori mirati disponibili (incluse, ma non limitate a, delezioni nell'esone 19 e mutazioni di sostituzione dell'esone 21 [L858R]). Tutti i soggetti con istologia non squamosa devono essere stati testati localmente per lo stato della mutazione dell'EGFR; l'uso di un test approvato dalla FDA è fortemente incoraggiato (il test della mutazione EGFR può essere eseguito durante il periodo di screening, i soggetti non squamosi con stato EGFR sconosciuto o indeterminato potrebbero non essere inclusi);
• Sono esclusi i soggetti con metastasi del SNC non trattate;
• I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o seno) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non è richiesta né si prevede che sarà necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio;
• Epatite B attiva (HBV DNA sierico≥104 copie/ml[es. 20.000 UI/ml]), positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C, per l'anticorpo per l'HIV e per l'anticorpo per il treponema pallidum;
• Donne in età fertile che hanno avuto un test di gravidanza su siero positivo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti di sesso maschile e femminile che non hanno adottato misure contraccettive efficaci o pianificato di avere figli durante l'intero periodo di trattamento e 3 mesi dopo la fine del trattamento;
• Pazienti che hanno utilizzato uno qualsiasi dei seguenti farmaci nei 14 giorni precedenti la prima dose o hanno bisogno di associarli durante il trattamento: farmaci a rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e/o tachicardia ventricolare a punta di torsione; forte inibitore o forte induttore del CYP3A;
• La chirurgia maggiore o l'immunoterapia sono state eseguite entro 4 settimane prima della prima dose; Ha ricevuto la radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose.
• L'imaging (CT o MRI) ha mostrato che il tumore ha invaso i grandi vasi sanguigni o si è ritenuto che il tumore fosse molto probabile che invadesse i vasi sanguigni importanti e causasse un sanguinamento massiccio fatale durante lo studio successivo
• Pregressa malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci o qualsiasi malattia polmonare interstiziale attiva clinicamente documentata; La TC al basale ha rivelato la presenza di fibrosi polmonare idiopatica
• Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche, tra cui diabete non controllato o disturbi medici o psichiatrici o anomalie di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio;
• Altre circostanze ritenute inopportune dall'investigatore per la partecipazione al processo.